Reinraumtechnik voor GMP-productieruimtes: wijzigingen bij ISO 14644-1, -2 & -3

Norbert Otto

Tabel 1: Origineel uitzug uit de huidige DIN EN ISO 14644-1:2016 (Duitse versie) voor de classificatie van de luchtzuiverheid op basis van de deeltjesconcentratie. (Bron: DIN EN ISO 14644-1)

Tabel 1 (Toename van de meetpunten <2015 / >2016) (Bron: c-tec GmbH)

Tabel 2 (Toenamepercentage van de meest gebruikte cleanroomoppervlakken) (Bron: c-tec GmbH)

De DIN EN ISO normen 14644-1 en 14644-2 voor de classificatie van de luchtzuiverheid op basis van deeltjesconcentratie (-1) respectievelijk voor het monitoren van de prestaties van cleanrooms en de deeltjesmeting (-2) zijn nu ook in de Duitse versie beschikbaar (te verkrijgen via de Beuth Verlag).

Wat is nieuw? Hoe moet worden omgegaan met de 5 µm-deeltjes? Hoeveel extra bemonsteringsplaatsen komen erbij?

Deze vragen worden beantwoord door Norbert Otto, die als lid van het Technische Comité ISO/TC 209 "Cleanrooms and associated controlled environments" heeft bijgedragen aan de revisie van ISO 14644-3. Zijn beknopte antwoorden kunnen in het huidige overzicht worden nagelezen.

ISO 14644-1:2015 (Classificatie van de luchtzuiverheid)

ISO 14644-1:2015 is ontwikkeld door het Technische Comité ISO/TC 209 "Cleanrooms and associated controlled environments" in samenwerking met het Technische Comité CEN/TC 243 "Reinraumtechnologie", waarvan het secretariaat (Convenor) wordt gehouden door het BSI (British Standard Institution). Dit deel van ISO 14644 bepaalt de klassen van luchtzuiverheid op basis van het aantal deeltjes, uitgedrukt als een concentratie in het luchtvolume, en de selectie van bemonsteringsplaatsen.

De bijlagen zijn opnieuw gerangschikt om de logische structuur van ISO 14644 te verbeteren, en delen van de inhoud van bijlagen uit ISO 14644-3:2005 met betrekking tot testmethoden en testapparatuur zijn geïntegreerd.

De in het ontwerp ISO/DIN 14644-1:2013 gevraagde rollende lijst van bemonsteringsplaatsen is niet in de definitieve versie opgenomen.

ISO/DIN 14644-1:2015 behandelt de vraagstukken rondom de deeltjesgrenzen ≥ 5 µm voor ISO-klasse 5 met betrekking tot steriele producten volgens de EU, PIC/S (Pharmaceutical Inspection Convention en Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme), en de GMP-richtlijnen van de WHO, door de macrodeeltjesconcept te adopteren. In de classificatietabel is voor ISO-klasse 5 geen telwaarde meer vermeld voor de ≥ 5 µm-deeltjes. Echter, een M-descriptor (zie bijlage C) kan worden toegepast voor het kwantificeren van macrodeeltjesgroepen (deeltjes ≥ 5 µm).

Dit betekent tegelijkertijd dat de 5,0 µm-deeltjes niet wegvallen. Ze moeten ook voor GMP-reinruimtes blijven worden geregistreerd (overigens in overeenstemming met bijlage 1 van de EU-GMP-richtlijn). Verder vereist de nieuwe ISO 14644-1 dat een tweede meetkanaal wordt gebruikt. Dit zou in het kader van GMP het meetkanaal met 0,5 µm deeltjesgrootte zijn.

§ C.4.1  Meting van macrodeeltjes

Bij de bemonstering van deeltjes met een grootte ≥ 1 µm mag de lengte van het overgangsstuk niet de door de fabrikant aanbevolen lengte en diameter overschrijden, en deze lengte is "gewoonlijk" niet langer dan 1 m.

Vanwege de apparatuur is dit in de praktijk zelden haalbaar. Deze bepaling is volkomen onpraktisch en heeft de metingen sinds 1969 (US-Fed-Std 209) en 1999 (ISO 14644-1) tot op heden in de war gestuurd. De snelheden in de bemonsteringsbuizen blijven voldoende om verlies van deeltjes te voorkomen. In de nieuwe bijlage 1 moet ook worden opgemerkt dat dit een "aanbeveling" betreft.

ISO/DIN 14644-2:2015 (Vaststellingen voor monitoring en periodieke controle ter bewijs van voortdurende conformiteit)

§ 5 Regelmatige classificatie van de luchtzuiverheid op basis van de deeltjesconcentratie

De regelmatige classificatiecontrole moet nu jaarlijks worden uitgevoerd volgens ISO 14644-1 en -3. Deze frequentie kan worden verhoogd op basis van risicobeoordeling, de omvang van het monitoringsysteem en de gegevens die consistent binnen de afnamelimieten of de in het monitoringsplan vastgestelde niveaus blijven.

ISO/DIN 14644-3 / F-DIS:2016 (Testmethoden)

ISO 14644-3 bevat aanvullende tests met betrekking tot andere aspecten van de prestaties van de cleanroom, zoals lektesten, drukverschil, luchtstroming, enz.
Het ontwerp (final draft) is momenteel in omloop en wordt waarschijnlijk nog dit jaar goedgekeurd. Wijzigingen met betrekking tot de berekening van de test-aerosolhoeveelheid (ruwe luchtconcentratie) en de prestatie-eisen van de deeltjeszaaier (volgens ISO 21501-4), evenals een segregatietest, zijn eveneens opgenomen.

Onder andere uitbesteed aan ISO 14644-1:

• Meting van de in de lucht gedragen deeltjesconcentratie
• Classificatietests
• Meting van de concentratie van ultrafijne deeltjes
• Macrodeeltjes-test

Classificatie van de luchtzuiverheid op basis van de deeltjesconcentratie

Zie tabel 1: Uittreksel uit de actuele DIN EN ISO 14644-1:2016 (Duitse versie) over de classificatie van de luchtzuiverheid op basis van de deeltjesconcentratie. (Bron: DIN EN ISO 14644-1)

Aantal bemonsteringsplaatsen

Met betrekking tot de nieuwe bepaling van het aantal bemonsteringsplaatsen is het aantal in vergelijking met de vorige versie aanzienlijk toegenomen. Aan de hand van de hieronder weergegeven tabel worden ruimten met overeenkomstige gangbare oppervlakten (zie tabel 2), zoals gebruikelijk in GMP-omgevingen, als voorbeeld voor een toename van bemonsteringsplaatsen opgesomd.

Zie tabel 2: Aantal bemonsteringsplaatsen volgens ISO 14644-1,

Stand vóór 2015 (oud) vs. stand sinds 2015 (nieuw)  (zie tabel 1: (Toename van meetpunten in 2016, bron: C-tec GmbH))

Toename van het aantal bemonsteringsplaatsen in de meest gebruikte productiegebieden

Zie tabel 2 (Toenamepercentage van de meest gebruikte cleanroomgebieden) (Bron: C-tec GmbH)

Samenvatting

Voor GMP-reinruimtes kunnen de deeltjes ≥ 5 µm volgens ISO 14644-1:2015 ook blijven worden gemeten met behulp van een M-descriptor. Hier waren deels misverstanden over ontstaan.

Het aantal bemonsteringsplaatsen is afhankelijk van de grootte van de cleanroom aanzienlijk toegenomen (tot 1,7 keer).

Het blijft spannend af te wachten hoe de ISO-normen worden geïmplementeerd binnen de GMP-voorschriften - vooral in bijlage 1 van de EU-GMP-richtlijn.