Surveillance automatisée des salles blanches dans la production pharmaceutique

Dans le contexte de l'Annexe 1 de la GMP de l'UE, la surveillance des salles blanches a gagné en importance. © Syntegon / In the context of EU GMP Annex 1, environmental monitoring has become increasingly important. © Syntegon

Le nouveau Changeur de Plaques de Dépôt SPC 2000 de Syntegon automatise la surveillance passive de la charge microbienne. © Syntegon / Le nouveau Changeur de Plaques de Dépôt (SPC) 2000 de Syntegon automatise la surveillance passive de la viabilité. © Syntegon

Le SPC compact peut être intégré de manière transparente dans des machines de Syntegon ainsi que de fournisseurs tiers. © Syntegon / The compact SPC can be seamlessly integrated into machines from Syntegon and third-party suppliers. © Syntegon

Muhammed Ali Turac, Chef de projet Automatisation, Syntegon Technology © Syntegon / Muhammed Ali Turac, Chef de projet Automatisation, Syntegon Technology © Syntegon

Steffen Gröber, Responsable Produit Global, Service Syntegon © Syntegon / Steffen Gröber, Responsable Produit Global, Service Syntegon © Syntegon

Lors de la fabrication stérile de médicaments, la qualité de la salle blanche est déterminante et doit donc être surveillée en permanence. Outre la mesure des particules, la comptabilisation des micro-organismes est particulièrement importante. De nouveaux systèmes automatisés réduisent non seulement le risque de contamination, mais assurent également une productivité accrue grâce à une intervention manuelle moindre, comme le montre un projet de modernisation de Syntegon chez un client international.

Pour garantir la qualité des médicaments parenteraux, des processus stériles robustes sont nécessaires. Ceux-ci sont notamment déterminés par la qualité de l’environnement de production. Les étapes du processus, lors desquelles le médicament stérile, ses composants ainsi que les contenants, supports et composants doivent être traités de manière aseptique, nécessitent un environnement de salle blanche décrit précisément dans les normes ISO et réglementations telles que l’Annexe 1 du EU GMP ou la directive GMP de la FDA. Pour atteindre une certaine classe de salle blanche, des critères concernant la concentration et la taille des particules sont imposés.

Mesure des particules et des micro-organismes

Pour assurer une qualité stable de l’environnement de production, il faut une température et une humidité contrôlées, un échange d’air continu, un flux défini et une pression positive régulée par rapport à l’extérieur de la salle blanche. Mais même lorsque ces conditions sont remplies, la qualité de la salle blanche doit être surveillée en permanence. Cela permet de détecter suffisamment tôt toute déviation. La mesure des particules peut être effectuée par une technique physique qui fournit de manière fiable la taille et le nombre par volume, et peut alerter ou interrompre la production en cas de dépassement de seuils définis.

En ce qui concerne les micro-organismes, c’est plus complexe : les micro-organismes individuels sont trop petits pour être détectés en temps réel par une méthode microscopique et pour être distingués des particules non microbiennes. En revanche, des colonies de micro-organismes sur un milieu nutritif approprié sont comptabilisables et identifiables. La comptabilisation des micro-organismes peut être effectuée de manière active ou passive. Lors de l’échantillonnage actif, un volume défini d’air de la salle blanche est prélevé en continu ou par phases et dirigé vers un milieu nutritif. Lors de la collecte passive, des milieux nutritifs sont exposés en ouvert à des endroits clés du processus de production, et la vitesse de sédimentation des micro-organismes vivants par unité de temps est mesurée à l’aide de plaques de milieu nutritif.

Défi des plaques de sédimentation

Le positionnement des plaques de milieu nutritif nécessaires à la surveillance passive des micro-organismes — mieux connues dans l’industrie pharmaceutique sous le nom de plaques de sédimentation — pose plusieurs défis : elles doivent se trouver à proximité des étapes clés du processus, comme le remplissage. En même temps, elles ne doivent pas gêner l’accès aux équipements techniques nécessitant une manipulation manuelle ou un réglage. Les plaques de sédimentation sont idéalement placées à la hauteur du produit, afin que les micro-organismes présents dans l’air en mouvement puissent entrer en contact avec le milieu nutritif par voie aérodynamique.

De plus, l’Annexe 1 impose de changer ces plaques de sédimentation au plus tard toutes les quatre heures — un processus qui, jusqu’à présent, impliquait une intervention manuelle du personnel dans la zone de processus pharmaceutique. Dans le processus de remplissage et de fermeture des solutions injectables, les systèmes à barrière d’accès restreint (RABS) et les isolateurs sont couramment utilisés, équipés de manipulations à travers des gants pour le changement des milieux nutritifs. Cependant, ces gants doivent être vérifiés pour leur étanchéité avant et après chaque intervention. L’ensemble du processus peut durer jusqu’à une heure, ce qui, lors de campagnes de production longues ou pour des médicaments coûteux, entraîne une perte de chiffre d’affaires économiquement significative.

Amélioration de l’efficacité en production

Des échangeurs automatiques de plaques de sédimentation offrent une solution : sans intervention humaine, les plaques sont automatiquement remplacées après les quatre heures réglementaires. Ceci représente un gain de productivité important, notamment pour les lignes de remplissage avec des durées de lot prolongées, comme la fabrication d’insuline, de vaccins ou d’héparines, qui sont généralement traitées sur plusieurs jours. L’utilisation de ces échangeurs est également judicieuse pour des lots plus courts, car elle réduit globalement le nombre d’interventions manuelles nécessaires pour les opérations routinières.

Pour pouvoir moderniser ces systèmes sur des lignes existantes, ils sont conçus de manière compacte, sans nécessiter de modifications majeures de la machine de base. Seuls une alimentation électrique et une connexion de données sont nécessaires. Sur des lignes existantes, il est crucial que ces systèmes de changement puissent utiliser les plaques de sédimentation déjà en place et positionnées selon des points définis. Dans certains cas, cela implique également le traitement de plaques équipées de couvercles verrouillables. L’ajout d’un lecteur de code Data-Matrix, qui associe le numéro de série individuel de la plaque exposée à la période d’exposition, facilite un flux de travail automatisé ainsi que la traçabilité, une documentation sans lacune et une analyse sans erreur des milieux nutritifs.

Exemple pratique : SPC de Syntegon

Les systèmes disponibles sur le marché peuvent contenir jusqu’à six ou douze boîtes de Pétri — couvrant ainsi jusqu’à 24 ou 48 heures de production sans intervention supplémentaire jusqu’au changement de la boîte. Cela s’applique également au nouveau Changeur de Plaques de Sédimentation (SPC) de Syntegon, présenté pour la première fois à l’Achema en juin 2024, qui a rapidement remporté le prix allemand de l’emballage. Le SPC automatise le changement des plaques de sédimentation et est disponible aussi bien avec l’achat d’une nouvelle machine qu’en tant qu’option de modernisation pour des installations existantes. Récemment, une organisation mondiale de développement et de fabrication sous contrat (CDMO) a opté pour cette solution.

Le client a choisi sept unités SPC 2000 pour la modernisation d’une installation RABS existante, ainsi qu’une unité autonome supplémentaire pour surveiller la salle blanche de classe B environnante. Dans le cadre de l’automatisation de ces processus, l’entreprise a également remplacé les plaques non verrouillables par des plaques verrouillables. À l’heure actuelle, le SPC 2000 de Syntegon est la seule solution sur le marché capable de verrouiller et déverrouiller automatiquement les couvercles des plaques de sédimentation. De plus, les codes Data-Matrix sur les plaques assurent une sécurité accrue du processus et une traçabilité. Ils sont automatiquement scannés et les données transmises directement au système d’information et de gestion du laboratoire (LIMS).

Productivité accrue, intervention manuelle réduite

Les objectifs du projet de modernisation comprenaient l’augmentation de la sécurité du processus par une manipulation automatique, ainsi que la réduction des sources d’erreur grâce à une intervention manuelle moindre. Mais surtout, l’amélioration des performances dans un marché très concurrentiel était essentielle. Pour atteindre ces objectifs, les experts de Syntegon ont d’abord créé un modèle de la ligne de remplissage existante chez le client, puis ont effectué un calcul détaillé des gains potentiels en productivité. Dès la phase de développement du SPC, des calculs internes ont montré qu’en fonction de la charge et du nombre de positions dans la machine, la disponibilité de l’installation pouvait être augmentée de jusqu’à 300 heures par an.

Dans ce projet précis, une charge dure jusqu’à 36 heures. Pendant ce temps, neuf changements de plaques de sédimentation sont nécessaires, car celles-ci ne peuvent rester en place plus de quatre heures conformément à la réglementation. Cela représente entre 60 et 80 interventions manuelles par lot. Le personnel avait auparavant besoin d’environ 20 minutes pour changer les plaques aux sept positions, ce qui interrompait la production pendant environ trois heures par lot. Avec le SPC 2000 automatique, ce temps d’arrêt est réduit d’environ trois heures, tout en diminuant considérablement le nombre d’interventions manuelles par lot.

Vers un avenir automatisé conforme à l’Annexe 1

Outre une augmentation significative de la productivité, le SPC répond à une autre exigence importante : il rend la ligne de remplissage conforme à l’Annexe 1. Bien qu’il s’agisse d’une directive de l’UE, ce document a un impact sur l’industrie pharmaceutique mondiale, car ses spécifications concernent tous les médicaments importés dans l’UE. La conformité à ces réglementations est donc également pertinente pour le client asiatique, qui remplit des médicaments liquides pour des clients et marchés mondiaux. Le deuxième chapitre de l’Annexe 1 évoque, sous le terme « technologies appropriées », l’automatisation et les systèmes robotiques pour assurer la stérilité. Avec le SPC, les interventions manuelles dans la zone de processus pour la surveillance en salle blanche peuvent être réduites jusqu’à 80 %, minimisant ainsi le risque de contamination.

Les exigences réglementaires montrent clairement : l’industrie pharmaceutique doit, et continuera à, évoluer vers des processus de plus en plus automatisés. Cela concerne à la fois les étapes de production et la surveillance passive des micro-organismes en salle blanche. Moins d’interventions manuelles (avec gants) réduit le risque de contamination. Associé à une meilleure traçabilité et cohérence des données lors des prélèvements, cela permet d’obtenir une surveillance de la salle blanche de bien meilleure qualité. L’augmentation de la productivité constitue un argument supplémentaire pour les fabricants pharmaceutiques dans un marché sensible aux coûts — et cela ouvrira progressivement la voie des systèmes conventionnels vers des systèmes automatisés.