Geautomatiseerde cleanroom-monitoring in de farmaceutische productie

In de context van EU GMP Annex 1 heeft de monitoring van cleanrooms aan belang gewonnen. © Syntegon / In de context van EU GMP Annex 1 is milieumonitoring steeds belangrijker geworden. © Syntegon

De nieuwe Settle Plate Changer SPC 2000 van Syntegon automatiseert het passieve kiemgetalmonitoring. © Syntegon / De nieuwe Settle Plate Changer (SPC) 2000 van Syntegon automatiseert passieve monitoring van levensvatbare organismen. © Syntegon

De compacte SPC kan naadloos worden geïntegreerd in machines van Syntegon en derden. © Syntegon / The compact SPC can be seamlessly integrated into machines from Syntegon and third-party suppliers. © Syntegon

Muhammed Ali Turac, Projectmanager Automatisierung, Syntegon Technology © Syntegon / Muhammed Ali Turac, Projectmanager Automatisierung, Syntegon Technology © Syntegon

Steffen Gröber, Globale Product Manager, Syntegon Service © Syntegon / Steffen Gröber, Global Product Manager, Syntegon Service © Syntegon

Bij de steriele productie van farmaceutica is de kwaliteit van de cleanroom bepalend en moet daarom continu worden bewaakt. Naast de deeltjesmeting staat vooral de microbiële telling centraal. Nieuwe, geautomatiseerde systemen verminderen niet alleen het contaminatierisico. Ze zorgen ook voor een hogere productiviteit dankzij minder handmatige ingrepen, zoals blijkt uit een moderniseringsproject van Syntegon bij een internationale klant.

Om de kwaliteit van parenterale farmaceutica te waarborgen, zijn robuuste steriele processen vereist. Deze worden onder andere bepaald door de kwaliteit van de productieomgeving. Processtappen waarbij het steriele geneesmiddel, de ingrediënten, evenals de containers, dragers en componenten aseptisch verwerkt moeten worden, vereisen een cleanroomomgeving die nauwkeurig is beschreven in ISO-standaarden en regelgeving zoals EU GMP Annex 1 of de FDA GMP-Guidance. Om een bepaalde cleanroomklasse te bereiken, zijn criteria voor deeltjesconcentratie en -grootte vastgesteld.

Deeltjes- en microbiële telling

Voor een stabiele kwaliteit van de productieomgeving moeten een gecontroleerde temperatuur en vochtigheid, een continue luchtverversing, een gerichte stroming en een gereguleerde overdruk ten opzichte van de omgeving van lagere cleanroomklassen aanwezig zijn. Maar zelfs als aan deze voorwaarden wordt voldaan, moet de cleanroomkwaliteit permanent worden bewaakt. Alleen zo kan worden gegarandeerd dat afwijkingen tijdig worden herkend. Deeltjesmetingen kunnen worden uitgevoerd met fysische meetmethoden die betrouwbaar de grootte en het aantal per volumeeenheid weergeven en bij overschrijding van vaste grenswaarden waarschuwen of de productie onderbreken.

Bij micro-organismen is dat complexer: individuele micro-organismen zijn te klein om in realtime te worden gedetecteerd via microscopische methoden en te onderscheiden van niet-kiemdragende deeltjes. Daarentegen zijn kolonies van micro-organismen op een geschikt voedingsmedium telbaar en identificeerbaar. De microbiële telling kan actief en passief worden vastgesteld. Bij actieve bemonstering wordt continu of fasegewijs een vastgesteld volume van de cleanroomlucht afgenomen en geleid over een voedingsmedium. Bij passieve microbiële telling worden voedingsmedia op strategische plaatsen in het productieproces blootgesteld aan de cleanroomlucht en wordt via voedingsmediumplaten de sedimentatiesnelheid van levensvatbare micro-organismen per tijdseenheid gemeten.

Uitdaging sedimentatieplaten

Alleen al de positionering van de voedingsmediumplaten, beter bekend als sedimentatieplaten in de farmaceutische industrie, brengt enkele uitdagingen met zich mee: ze moeten zich in de buurt van belangrijke processtappen bevinden, zoals het vullen. Tegelijkertijd mogen ze de toegang tot technische installaties die handmatige aanpassingen vereisen, niet belemmeren. Het beste geplaatst zijn de sedimentatieplaten op ooghoogte van het product, zodat micro-organismen uit de passerende lucht aerodynamisch in contact kunnen komen met het voedingsmedium.

Een extra complicatie is dat Annex 1 een vervanging van deze sedimentatieplaten na maximaal vier uur voorschrijft – een proces dat tot nu toe handmatige ingrepen door het bedienend personeel in de farmaceutische proceszone vereiste. In het vul- en afsluitproces van injectievloeistoffen worden vaak Restricted Access Barrier Systems (RABS) en isolatoren gebruikt die voor het wisselen van voedingsmedia via handschoenen ingrepen mogelijk maken. Deze handschoenen moeten voor en na elke ingreep op dichtheid worden gecontroleerd. Het hele proces kan tot een uur duren en leidt, vooral bij langere productieketens of kostbare medicijnen, tot een economisch relevant omzetverlies.

Hogere efficiëntie in de productie

Automatisering biedt hier uitkomst met geautomatiseerde sedimentatieplaatwissers: zonder menselijke ingrepen worden de sedimentatieplaten na de voorgeschreven vier uur automatisch verwisseld. Dit levert vooral bij vullijnen met langere batchtijden een grote productiviteitswinst op, bijvoorbeeld bij de productie van insuline, vaccins of heparines, die gewoonlijk over meerdere dagen worden verwerkt. Ook bij kortere batches is het gebruik van deze wissers zinvol, omdat het aantal handschoeninterventies voor routinewerk wordt verminderd.

Om deze systemen ook op bestaande lijnen te kunnen upgraden, zijn ze compact ontworpen en vereisen ze geen grote doorbraken in de machinebasisplaat. Alleen een stroomvoorziening en een dataverbinding zijn nodig. Vooral bij bestaande lijnen is het belangrijk dat de wisselsystemen compatibel zijn met de daar gebruikte sedimentatieplaten op de reeds vastgestelde posities. Dit vereist in sommige gevallen ook dat sedimentatieplaten met vergrendelbare deksels worden verwerkt. Een uitbreiding met een Data-Matrix-codelezer, die de unieke serienummer van de blootgestelde plaat combineert met de blootstellingsperiode, biedt extra voordelen voor een geautomatiseerde workflow, traceerbaarheid, volledige documentatie en foutloze analyse van de voedingsmedia.

Praktijkvoorbeeld: SPC van Syntegon

De beschikbare systemen kunnen in de magazijnruimte tot zes of twaalf petrischalen bevatten – en daarmee maximaal 24 of 48 uur productie zonder verdere ingreep tot het magazijn wordt verwisseld. Dit geldt ook voor de nieuwe Settle Plate Changer (SPC) van Syntegon, die voor het eerst werd gepresenteerd op Achema in juni 2024 en kort daarna de Duitse Verpakkingsprijs won. De SPC automatiseert het verwisselen van sedimentatieplaten en is zowel verkrijgbaar als nieuwe machine als als upgrade voor bestaande installaties. Deze optie koos recentelijk een internationale Contract Development and Manufacturing Organization (CDMO).

De klant koos voor zeven SPC 2000-eenheden voor de upgrade van een bestaande RABS-installatie en voor een extra zelfstandige eenheid voor het bewaken van de omringende cleanroom van klasse B. Tijdens de automatisering van deze processen schakelde het bedrijf ook over van niet-vergrendelbare naar vergrendelbare sedimentatieplaten. Momenteel is de SPC 2000 van Syntegon de enige beschikbare oplossing op de markt die de deksels van de sedimentatieplaten volledig automatisch ver- en ontgrendelt. Daarnaast zorgen Data-Matrix-codes op de sedimentatieplaten voor meer proceszekerheid en traceerbaarheid. Ze worden automatisch gescand en de gegevens direct doorgestuurd naar het laboratoriuminformatiesysteem (LIMS).

Hogere productiviteit, minder handmatige interventie

De doelstellingen van het moderniseringsproject waren onder andere het verhogen van de proceszekerheid door automatische handling en het elimineren van foutenbronnen door minder handmatige ingrepen. Vooral de prestatieverbetering in een competitieve markt speelde een belangrijke rol. Om deze doelen te bereiken, ontwikkelden de experts van Syntegon eerst een mock-up van de bestaande vulinstallatie bij de klant en voerden vervolgens een gedetailleerde berekening uit van de potentiële productiviteitsverhogingen. Tijdens de ontwikkeling van de SPC toonden interne berekeningen aan dat de beschikbaarheid van de installaties, afhankelijk van de belasting en het aantal posities binnen de machine, met wel 300 uur per jaar kan worden verhoogd.

In dit specifieke klantproject duurt een batch tot 36 uur. Daarbij zijn negen wisselingen van de sedimentatieplaten nodig, omdat deze volgens de voorschriften maximaal vier uur in de installatie mogen blijven. Dit komt neer op tussen de 60 en 80 handmatige ingrepen per batch. Het bedienend personeel had hiervoor ongeveer 20 minuten nodig om de sedimentatieplaten op de zeven posities te wisselen. De productie moest daardoor ongeveer drie uur worden onderbroken per batch. De automatische SPC 2000 bespaart dus ongeveer drie uur waardevolle productietijd en vermindert de handmatige ingrepen per batch aanzienlijk.

Op weg naar een geautomatiseerde, Annex 1-conforme toekomst

Naast aanzienlijke voordelen voor de productiviteit voldoet de SPC aan een andere belangrijke eis: hij maakt de vulinstallatie Annex 1-conform. Hoewel het een EU-richtlijn betreft, heeft het document ook invloed op de wereldwijde farmaceutische industrie, omdat de specificaties de productieprocessen van alle in de EU geïmporteerde geneesmiddelen betreffen. Daarom is naleving van deze voorschriften ook relevant voor de Aziatische klant, die vloeibare farmaceutica verpakt voor wereldwijde klanten en markten. Het tweede hoofdstuk van Annex 1 benadrukt onder de titel 'appropriate technologies' de automatisering en robotica ter naleving van steriliteit. Met de SPC kunnen handmatige ingrepen in de proceszone voor cleanroommonitoring met wel 80 procent worden verminderd, waardoor het contaminatierisico tot een minimum wordt beperkt.

De regelgeving maakt duidelijk dat de farmaceutische industrie zich steeds meer zal moeten en zal gaan automatiseren. Dit betreft zowel de productieprocessen zelf als het passieve microbiële monitoring in de cleanroom. Minder handmatige (handschoen-) ingrepen verlagen het contaminatierisico. Samen met een betere traceerbaarheid en dataconsistentie bij bemonstering kan zo een veel hogere kwaliteit van de cleanroommonitoring worden bereikt. De verhoging van de productiviteit is voor farmaceutische producenten in een kostenbewuste markt een extra belangrijk argument – en zal stap voor stap de weg van conventionele naar geautomatiseerde systemen effenen.