Automatizált tisztatéri monitorozás a gyógyszeripari gyártásban

Az EU GMP 1. mellékletének összefüggésében a tisztatér-monitorozás továbbra is egyre fontosabbá vált. © Syntegon / Az EU GMP 1. mellékletének összefüggésében a környezeti monitorozás egyre nagyobb jelentőséggel bír. © Syntegon

Az új Settle Plate Changer (SPC) 2000 a Syntegon-tól automatizálja a passzív mikrobiológiai monitorozást. © Syntegon / Az új Settle Plate Changer (SPC) 2000 a Syntegon-tól automatizálja a passzív életképes monitorozást. © Syntegon

A kompakt SPC zökkenőmentesen integrálható a Syntegon és harmadik fél beszállítóinak gépeibe. © Syntegon / A kompakt SPC zökkenőmentesen integrálható a Syntegon és harmadik fél beszállítóinak gépeibe. © Syntegon

Muhammed Ali Turac, Projektmanager Automatisierung, Syntegon Technology © Syntegon / Muhammed Ali Turac, Projektmanager Automatisierung, Syntegon Technology © Syntegon

Steffen Gröber, globális termékmenedzser, Syntegon Service © Syntegon / Steffen Gröber, globális termékmenedzser, Syntegon Service © Syntegon

A steril gyártás során a gyógyszerek esetében a tisztatér minősége döntő fontosságú, ezért folyamatosan figyelemmel kell kísérni. A részecskeszám mérés mellett elsősorban a mikroorganizmusok számlálása kerül előtérbe. Az új, automatizált rendszerek nemcsak a szennyeződés kockázatát csökkentik, hanem magasabb termelékenységet is biztosítanak azáltal, hogy kevesebb manuális beavatkozást igényelnek, ahogyan egy nemzetközi ügyfél számára a Syntegon által végzett modernizációs projekt is mutatja.

A parenterális gyógyszerek minőségének biztosítása érdekében robusztus steril folyamatokra van szükség. Ezeket többek között a gyártási környezet minősége határozza meg. Olyan folyamatlépések, ahol a steril gyógyszer, összetevői, valamint az edények, hordozók és alkatrészek aseptikus feldolgozása történik, olyan tisztatéri környezetet igényelnek, amelyet az ISO-szabványok és olyan szabályozások, mint az EU GMP Annex 1 vagy az FDA GMP útmutató pontosan meghatároznak. Egy adott tisztatéri osztály eléréséhez a részecskekoncentrációra és -méretre vonatkozó kritériumokat írnak elő.

Részecske- és mikroorganizmus-szám mérés

A gyártási környezet stabil minőségéhez kontrollált hőmérséklet és páratartalom, folyamatos levegőcsere, meghatározott áramlás és szabályozott túlnyomás szükséges a környező alacsonyabb tisztatéri osztályokhoz képest. De még akkor is, ha ezek a feltételek mind teljesülnek, a tisztatér minőségét folyamatosan figyelemmel kell kísérni. Csak így lehet időben felismerni az eltéréseket. A részecskék mérését fizikai mérési technikával lehet elvégezni, amely megbízhatóan mutatja a részecskék méretét és számát térfogatelemre vonatkoztatva, és figyelmeztethet vagy leállíthatja a gyártást, ha meghaladja a megadott határértékeket.

A mikroorganizmusok esetében ez bonyolultabb: az egyes mikroorganizmusok túl kicsik ahhoz, hogy valós idejű mikroszkópos módszerrel detektálhatók legyenek, és megkülönböztethetők legyenek a nem mikrobiális részecskéktől. Ellenben a mikroorganizmus kolóniák számlálhatók és azonosíthatók egy megfelelő táptalajon. A mikroorganizmusok száma aktív és passzív módszerrel is mérhető. Aktív mintavételnél folyamatosan vagy szakaszosan vesznek ki meghatározott térfogatú levegőt a tisztatérből, és táptalajon keresztül vezetik át. Passzív mikroorganizmus-számlálás esetén a táptalajokat nyitott helyeken helyezik el a gyártási folyamat kritikus pontjain, és a táptalajlapokon mérik a szedimentációs sebességet az életképes mikroorganizmusok esetében időegységenként.

Hívatás: Sedimentációs lemezek

Csak a passzív mikroorganizmus-számláláshoz szükséges táptalajlapok – más néven sedimentációs lemezek – pozíciójának meghatározása számos kihívást rejt magában: azoknak a folyamatlépések közelében kell lenniük, mint például a töltés. Ugyanakkor nem akadályozhatják a technikai berendezésekhez való hozzáférést, amelyek manuális beállítást vagy módosítást igényelnek. A legideálisabb hely a termék magasságában van, így a mikroorganizmusok aerodinamikusan érintkezhetnek a táptalajjal a levegőben.

Az is nehezíti a helyzetet, hogy az Annex 1 előírja ezeknek a sedimentációs lemezeknek a legfeljebb négy óránkénti cseréjét – ez a folyamat eddig manuális beavatkozással járt a személyzet részéről a gyógyszerészeti folyamatzónában. Az injekciós oldatok töltése és lezárása során általánosan alkalmazott korlátozott hozzáférésű akadályrendszerek (RABS) és izolátorok rendelkeznek olyan kéziszerszámokkal, amelyek lehetővé teszik a táptalajok cseréjét. Ezekhez azonban a kéziszerszámokat minden beavatkozás előtt és után tömítettség-ellenőrzésnek kell alávetni. A teljes folyamat akár egy órát is igénybe vehet, és hosszabb gyártási kampányok vagy költséges gyógyszerek esetén jelentős gazdasági veszteséget okozhat.

Hatékonyabb gyártás automatizálással

Itt nyújt megoldást az automatizált sedimentációs lemezváltó: a lemezek a megadott négy órán belül automatikusan cserélődnek emberi beavatkozás nélkül. Ez különösen hosszabb gyártási ciklusú töltősorok esetén jelent nagy termelékenységnövekedést, például inzulin, vakcina vagy heparin gyártásánál, ahol a folyamat több napig tart. Ezek az automatizált váltók rövidebb ciklusok esetén is hasznosak, mivel általánosságban csökkentik a kéziszerszámokkal végzett rutinbeavatkozások számát.

Az ilyen rendszerek meglévő gyártósorokra való utólagos felszerelése érdekében azok kompakt kialakításúak és nem igényelnek nagyobb nyílásokat a gép alaplapján. Csak áramellátásra és adatkapcsolatra van szükség. Különösen a meglévő gyártósorok esetében fontos, hogy a váltórendszerek a már beállított sedimentációs lemezekkel a már meghatározott pozíciókban használhatók legyenek. Ez néhány esetben a zárható fedelű sedimentációs lemezek kezelését is megköveteli. Egy Data-Matrix kód olvasó hozzáadása, amely az egyedi sorozatszámot és az expozíciós időt összekapcsolja, lehetővé teszi az automatizált munkafolyamatokat, a nyomon követhetőséget, a hibamentes dokumentációt és az adatok pontos értékelését.

Gyakorlat: SPC a Syntegontól

A piacon elérhető rendszerek akár hat vagy tizenkét petri csészét is képesek tárolni a magazinban – így akár 24 vagy 48 órás gyártási időt is lefednek további beavatkozás nélkül a magazin cseréjéig. Ez igaz a Syntegon új Settle Plate Changer (SPC) rendszerére is, amelyet először az Achema kiállításon mutattak be 2024 júniusában, és röviddel utána elnyerte a Német Csomagolási Díjat. Az SPC automatizálja a sedimentációs lemezek cseréjét, és megvásárolható mind új géphez, mind meglévő berendezések utólagos felszerelésére. Ezt a lehetőséget nemrég egy nemzetközi Contract Development and Manufacturing Organization (CDMO) választotta.

Az ügyfél hét SPC 2000 egységet vásárolt meglévő RABS rendszerének utólagos felszereléséhez, valamint egy további önálló egységet a B osztályú környezeti tisztatér felügyeletére. A folyamat automatizálása során a vállalat továbbá áttért a nem zárható sedimentációs lemezekről zárható típusokra. Jelenleg a Syntegon SPC 2000 az egyetlen piaci megoldás, amely teljesen automatikusan zárja és nyitja a sedimentációs lemezek fedelét. Emellett a táptalajlapokon található Data-Matrix kódok növelik a folyamatbiztonságot és a nyomon követhetőséget. Ezek automatikusan beolvasásra kerülnek, és az adatok közvetlenül a labor-információs és menedzsment rendszerbe (LIMS) kerülnek.

Nagyobb termelékenység, kevesebb manuális beavatkozás

A modernizációs projekt céljai közé tartozott a folyamatbiztonság növelése automatikus kezeléssel, valamint a hibaforrások kiküszöbölése kevesebb manuális beavatkozással. Különösen fontos volt a teljesítmény növelése egy versenyképes piacon. A Syntegon szakértői először egy modellt készítettek a meglévő töltőberendezésről az ügyfélnél, majd részletes számításokat végeztek a potenciális termelékenységnövekedésről. A SPC fejlesztése során belső számítások mutatták, hogy a berendezés rendelkezésre állása a kihasználtságtól és a gép pozícióinak számától függően akár 300 órával is növelhető évente.

Ebben a konkrét ügyfélprojektben egy töltés akár 36 óráig is eltarthat. Ez alatt a 9 sedimentációs lemez cseréje szükséges, mivel a szabályok szerint legfeljebb négy órán keresztül lehetnek a gépben. Ez összesen 60-80 manuális beavatkozást jelent egy ciklus során. A személyzet korábban körülbelül 20 percet vett igénybe a lemezek cseréjéhez a hét pozíción. Ennek megfelelően a gyártás körülbelül három órára szünetelt. Így az automatikus SPC 2000 körülbelül három órányi értékes gyártási időt takarít meg, és jelentősen csökkenti a manuális beavatkozások számát egy ciklus során.

Az automatizált, Annex 1-konform jövő felé vezető út

A termelékenység szempontjából jelentős előnyök mellett a SPC egy másik fontos követelményt is kielégít: megfelel az Annex 1 szabványnak. Bár ez az EU irányelve, hatással van a globális gyógyszeriparra, mivel a dokumentum a gyártási folyamatokat érinti minden olyan gyógyszer esetében, amelyet az EU-ba importálnak. Ezért az előírások betartása releváns az ázsiai ügyfelek számára is, akik folyékony gyógyszereket töltenek globális ügyfelek és piacok számára. Az Annex 1 második fejezete az „alkalmazott technológiák” címszó alatt hangsúlyozza az automatizálást és a robotrendszereket a sterilitás fenntartása érdekében. Az SPC segítségével a manuális beavatkozások a folyamatzónában akár 80 százalékkal csökkenthetők, ezáltal minimalizálva a szennyeződés kockázatát.

A szabályozói követelmények egyértelművé teszik: a gyógyszeripar egyre inkább az automatizált folyamatok felé fog elmozdulni. Ez vonatkozik mind a gyártási lépésekre, mind a passzív mikroorganizmus-számlálásra a tisztatérben. Kevesebb manuális (kesztyűs) beavatkozás csökkenti a szennyeződés kockázatát. Együttesen a mintavételek nyomon követhetőségének és adatkonzisztenciájának javításával jelentősen növelhető a tisztatéri monitorozás minősége. A termelékenység növelése további fontos érv a gyógyszergyártók számára egy költségtudatos piacon – és lépésről lépésre vezet majd a hagyományos rendszerekből az automatizált megoldások felé.