Monitoreo automatizado de salas limpias en la producción farmacéutica

En el contexto del Anexo 1 de las GMP de la UE, la monitorización del entorno ha adquirido una importancia cada vez mayor. © Syntegon / En el contexto del Anexo 1 de las GMP de la UE, la monitorización del entorno ha adquirido una importancia cada vez mayor. © Syntegon

El nuevo cambiador de placas de sedimentación SPC 2000 de Syntegon automatiza la monitorización pasiva de la carga microbiana. © Syntegon / El nuevo cambiador de placas de sedimentación (SPC) 2000 de Syntegon automatiza la monitorización pasiva de la viabilidad. © Syntegon

El SPC compacto se puede integrar perfectamente en máquinas de Syntegon y de terceros proveedores. © Syntegon / El SPC compacto puede integrarse sin problemas en máquinas de Syntegon y de proveedores externos. © Syntegon

Muhammed Ali Turac, Gerente de Proyecto de Automatización, Syntegon Technology © Syntegon / Muhammed Ali Turac, Gerente de Proyecto de Automatización, Syntegon Technology © Syntegon

Steffen Gröber, Gerente de Producto Global, Servicio Syntegon © Syntegon / Steffen Gröber, Gerente de Producto Global, Servicio Syntegon © Syntegon

En la fabricación estéril de productos farmacéuticos, la calidad del sala limpia es fundamental y debe ser monitoreada permanentemente. Además de la medición de partículas, la medición de la carga microbiana es especialmente importante. Los sistemas automatizados nuevos no solo reducen el riesgo de contaminación, sino que también aumentan la productividad gracias a menos intervenciones manuales, como lo demuestra un proyecto de modernización de Syntegon con un cliente internacional.

Para garantizar la calidad de los medicamentos parenterales, se requieren procesos estériles robustos. Estos están determinados, entre otros aspectos, por la calidad del entorno de producción. Los pasos del proceso en los que el medicamento estéril, sus componentes, así como los envases, soportes y componentes, deben ser procesados de manera aséptica, requieren un ambiente de sala limpia que esté descrito con precisión en normas ISO y regulaciones como el Anexo 1 de la UE GMP o las directrices GMP de la FDA. Para alcanzar una determinada clase de sala limpia, se establecen criterios para la concentración y tamaño de partículas.

Medición de partículas y carga microbiana

Para mantener una calidad estable del entorno de producción, deben existir una temperatura y humedad controladas, un intercambio de aire continuo, una circulación definida y una sobrepresión regulada respecto al entorno de clases de sala limpia inferiores. Sin embargo, incluso si se cumplen todos estos requisitos, la calidad del sala limpia debe ser monitoreada de forma permanente. Solo así se puede garantizar que las desviaciones se detecten a tiempo. La medición de partículas se puede realizar mediante técnicas físicas que proporcionen de manera confiable el tamaño y cantidad por volumen, y que puedan advertir o detener la producción en caso de superar límites establecidos.

En cuanto a los microorganismos, esto es más complicado: las células individuales son demasiado pequeñas para detectarlas en tiempo real mediante un método microscópico y distinguirlas de partículas no microbianas. Sin embargo, las colonias de microorganismos en un medio nutritivo adecuado son contables e identificables. La carga microbiana puede determinarse de forma activa y pasiva. En la toma de muestras activa, se extrae continuamente o en fases un volumen definido del aire del sala limpia y se dirige a un medio nutritivo. En la recolección pasiva, los medios nutritivos se exponen en lugares clave del proceso de producción al aire del sala limpia y, mediante placas con medios nutritivos, se mide la tasa de sedimentación de microorganismos viables por unidad de tiempo.

Desafíos con las placas de sedimentación

Solo la colocación de las placas de medios nutritivos necesarias para el monitoreo pasivo de carga microbiana —conocidas en la industria farmacéutica como placas de sedimentación— presenta varios desafíos: deben colocarse cerca de pasos importantes del proceso, como el llenado. Al mismo tiempo, no deben obstaculizar el acceso a instalaciones técnicas que requieran ajustes manuales o cambios. Lo ideal es colocar las placas a la altura del producto, para que los microorganismos en el aire en tránsito puedan entrar en contacto aerodinámico con el medio nutritivo.

Además, el Anexo 1 exige que estas placas de sedimentación se cambien en un máximo de cuatro horas, un proceso que hasta ahora requería intervención manual del personal en la zona del proceso farmacéutico. En los procesos de llenado y cierre de soluciones inyectables, es común el uso de sistemas de barrera de acceso restringido (RABS) y aisladores, que permiten el intercambio de medios nutritivos mediante manipulaciones con guantes. Sin embargo, estos guantes deben verificarse por hermeticidad antes y después de cada intervención. Todo el proceso puede durar hasta una hora y, especialmente en campañas de producción largas o medicamentos costosos, puede ocasionar pérdidas económicas relevantes.

Mayor eficiencia en la producción

Para solucionar esto, existen cambiadores automáticos de placas de sedimentación: sin intervención humana, las placas se cambian automáticamente después de las cuatro horas requeridas. Esto representa una gran ganancia de productividad, especialmente en líneas de llenado con tiempos de lote prolongados, como en la fabricación de insulina, vacunas o heparinas, que generalmente se procesan durante varios días. Sin embargo, también es útil en lotes más cortos, ya que reduce en general la cantidad de intervenciones con guantes para tareas rutinarias.

Para poder actualizar estos sistemas en líneas existentes, están diseñados de forma compacta y no requieren grandes aberturas en la base de la máquina. Solo necesitan una conexión eléctrica y de datos. En líneas existentes, es importante que los sistemas de cambio puedan usar las placas sedimentadoras ya establecidas en las posiciones definidas. En algunos casos, esto también requiere que las placas tengan tapas con bloqueo. La incorporación de un lector de código de matriz de datos, que combina el número de serie individual de la placa expuesta con el período de exposición, facilita un flujo de trabajo automatizado, así como la trazabilidad, documentación sin lagunas y una evaluación sin errores de los medios nutritivos.

Ejemplo práctico: SPC de Syntegon

Los sistemas disponibles en el mercado pueden contener hasta seis o doce placas de Petri en el almacén, cubriendo así hasta 24 o 48 horas de producción sin intervención adicional hasta el cambio de almacén. Esto también aplica al nuevo Settle Plate Changer (SPC) de Syntegon, que fue presentado por primera vez en la Achema en junio de 2024 y ganó poco después el Premio Alemán de Embalaje. El SPC automatiza el intercambio de placas sedimentadoras y está disponible tanto con la compra de una máquina nueva como como actualización para equipos existentes. Recientemente, una organización internacional de desarrollo y fabricación por contrato (CDMO) optó por esta opción.

El cliente eligió siete unidades SPC 2000 para actualizar una línea RABS existente y otra unidad independiente para monitorear el entorno del sala limpia de clase B. Como parte de la automatización de estos procesos, la empresa también cambió las placas sedimentadoras de no herméticas a herméticas. Actualmente, el SPC 2000 de Syntegon es la única solución en el mercado que abre y cierra automáticamente las tapas de las placas sedimentadoras. Además, los códigos de matriz de datos en las placas garantizan mayor seguridad en el proceso y trazabilidad. Se escanean automáticamente y los datos se transmiten directamente al sistema de gestión e información del laboratorio (LIMS).

Mayor productividad, menos intervención manual

Los objetivos del proyecto de modernización incluían aumentar la seguridad del proceso mediante manejo automático y reducir las fuentes de error mediante menos intervenciones manuales. Pero, sobre todo, la mejora del rendimiento en un mercado competitivo fue un aspecto clave. Para lograr estos objetivos, los expertos de Syntegon primero desarrollaron un modelo (mock-up) de la línea de llenado existente en el cliente y luego realizaron un cálculo detallado de las posibles mejoras en productividad. Durante el desarrollo del SPC, cálculos internos mostraron que la disponibilidad de la línea podía aumentar hasta en 300 horas al año, dependiendo del uso y el número de posiciones en la máquina.

En este proyecto específico, una carga dura hasta 36 horas. Se requieren nueve cambios de placas sedimentadoras por carga, ya que, según las regulaciones, estas solo pueden permanecer en la máquina un máximo de cuatro horas. Esto equivale a entre 60 y 80 intervenciones manuales por carga. El personal de operación solía tardar unos 20 minutos en cambiar las placas en las siete posiciones, por lo que la producción se interrumpía aproximadamente durante tres horas por carga. El SPC 2000 automático ahorra aproximadamente tres horas de tiempo de producción valioso y reduce significativamente las intervenciones manuales por carga.

Hacia un futuro automatizado y en conformidad con el Anexo 1

Además de beneficios significativos en productividad, el SPC cumple con otro requisito importante: hace que la línea de llenado sea conforme al Anexo 1. Aunque se trata de una directiva de la UE, el documento tiene impacto en toda la industria farmacéutica global, ya que las especificaciones afectan los procesos de fabricación de todos los medicamentos importados a la UE. Por ello, el cumplimiento de estas regulaciones también es relevante para clientes asiáticos que llenan productos farmacéuticos para mercados globales. El segundo capítulo del Anexo 1 destaca, bajo el concepto de “tecnologías apropiadas”, la automatización y los sistemas robóticos para mantener la esterilidad. Con el SPC, se pueden reducir en hasta un 80% las intervenciones manuales en la zona del proceso para monitoreo del sala limpia, minimizando así el riesgo de contaminación.

Las exigencias regulatorias dejan claro que la industria farmacéutica debe, y cada vez más, cambiar hacia procesos automatizados. Esto afecta tanto los pasos de producción como el monitoreo pasivo de carga microbiana en la sala limpia. Menos intervenciones manuales (con guantes) reducen el riesgo de contaminación. Junto con una mejor trazabilidad y coherencia de datos en las muestras, esto permite lograr un monitoreo de sala limpia de mucho mayor nivel. La mejora en productividad es otro argumento importante para los fabricantes farmacéuticos en un mercado sensible a los costos, y poco a poco allanará el camino desde sistemas convencionales hacia sistemas automatizados.