Monitoraggio automatizzato delle camere bianche nella produzione farmaceutica

Nel contesto dell'EU GMP Allegato 1, il monitoraggio ambientale ha acquisito un'importanza sempre maggiore. © Syntegon / In the context of EU GMP Annex 1, environmental monitoring has become increasingly important. © Syntegon

Il nuovo Settle Plate Changer (SPC) 2000 di Syntegon automatizza il monitoraggio passivo della conta dei microrganismi. © Syntegon / Il nuovo Settle Plate Changer (SPC) 2000 di Syntegon automatizza il monitoraggio passivo della vitalità. © Syntegon

Lo SPC compatto può essere integrato senza soluzione di continuità in macchine di Syntegon e di fornitori terzi. © Syntegon

Muhammed Ali Turac, Responsabile Progetti Automazione, Syntegon Technology © Syntegon / Muhammed Ali Turac, Project Manager Automazione, Syntegon Technology © Syntegon

Steffen Gröber, Responsabile globale del prodotto, Servizio Syntegon © Syntegon / Steffen Gröber, Global Product Manager, Syntegon Service © Syntegon

Durante la produzione sterile di farmaci, la qualità dell'ambiente sterile è fondamentale e deve essere costantemente monitorata. Oltre alla misurazione delle particelle, l'aspetto principale è la conta dei microrganismi. Nuovi sistemi automatizzati non solo riducono il rischio di contaminazione, ma garantiscono anche una maggiore produttività grazie a interventi manuali inferiori, come dimostra un progetto di modernizzazione di Syntegon presso un cliente internazionale.

Per garantire la qualità dei farmaci parenterali, sono necessari processi sterili robusti. Questi sono determinati, tra l'altro, dalla qualità dell'ambiente di produzione. I passaggi di processo in cui il medicinale sterile, i suoi componenti, i contenitori, i vettori e le parti devono essere lavorati in modo asettico richiedono un ambiente di sala bianca descritto dettagliatamente negli standard ISO e nelle normative come l'EU GMP Annex 1 o le linee guida FDA GMP. Per raggiungere una determinata classe di sala bianca, sono previsti criteri relativi alla concentrazione e alle dimensioni delle particelle.

Misurazione delle particelle e dei microrganismi

Per mantenere stabile la qualità dell'ambiente di produzione, devono essere garantiti una temperatura e un'umidità controllate, uno scambio d'aria continuo, un flusso definito e una sovrappressione regolata rispetto all'ambiente di classe inferiore. Tuttavia, anche quando queste condizioni sono soddisfatte, la qualità della sala bianca deve essere monitorata costantemente. Solo così si può garantire che le deviazioni vengano rilevate tempestivamente. La misurazione delle particelle può essere eseguita con tecniche fisiche che forniscono affidabilmente le dimensioni e il numero per unità di volume e che, in caso di superamento dei limiti, avvisano o interrompono la produzione.

Per i microrganismi, la situazione è più complessa: singoli microrganismi sono troppo piccoli per essere rilevati in tempo reale con metodi microscopici e per essere distinti da particelle non microrganiche. Tuttavia, le colonie di microrganismi su un mezzo nutritivo appropriato sono conteggiabili e identificabili. La conta dei microrganismi può essere effettuata attivamente e passivamente. Con il campionamento attivo, viene prelevato continuamente o a fasi un volume definito di aria della sala bianca e fatto passare attraverso un mezzo nutritivo. Con la raccolta passiva, i mezzi nutritivi vengono esposti in punti critici del processo di produzione e la loro sedimentazione di microrganismi vitali viene misurata tramite piastre di mezzo nutritivo in base al tasso di sedimentazione nel tempo.

La sfida delle piastre di sedimentazione

La semplice posizione delle piastre di mezzo nutritivo necessarie per il monitoraggio passivo dei microrganismi – meglio note come piastre di sedimentazione – presenta alcune sfide: devono trovarsi vicino a fasi importanti del processo, come il riempimento. Allo stesso tempo, non devono ostacolare l'accesso alle apparecchiature tecniche che richiedono interventi manuali di installazione o regolazione. Le piastre di sedimentazione sono preferibilmente posizionate all'altezza del prodotto, in modo che i microrganismi presenti nell'aria in transito possano entrare in contatto aerodinamico con il mezzo nutritivo.

Inoltre, la normativa Annex 1 prevede la sostituzione di queste piastre di sedimentazione ogni massimo quattro ore – un processo finora eseguito manualmente dal personale nelle zone di processo farmaceutico. Nei processi di riempimento e chiusura di soluzioni iniettabili, sono comuni sistemi di barriera a accesso limitato (RABS) e isolatori, dotati di sistemi di cambio delle piastre tramite intervento con guanti. Tuttavia, questi guanti devono essere verificati per tenuta prima e dopo ogni intervento. L'intero processo può durare fino a un'ora e, specialmente durante campagne di produzione più lunghe o con farmaci costosi, può comportare una perdita economica significativa.

Maggiore efficienza nella produzione

Per risolvere questa problematica, sono stati sviluppati scambi automatici di piastre di sedimentazione: senza intervento umano, le piastre vengono automaticamente sostituite dopo le quattro ore previste. Questo rappresenta un grande vantaggio in termini di produttività, soprattutto per linee di riempimento con tempi di ciclo più lunghi, come nella produzione di insulina, vaccini o eparine, che vengono processate generalmente in più giorni. L'uso di questi scambi automatici è anche utile per cicli più brevi, poiché riduce il numero di interventi manuali di routine.

Per poter aggiornare anche le linee esistenti, questi sistemi sono progettati compatte e non richiedono grandi aperture sulla piastra di base della macchina. Sono necessari solo alimentazione elettrica e connessione dati. In particolare, per le linee esistenti, è importante che i sistemi di cambio possano utilizzare le piastre di sedimentazione già in uso e posizionate in punti definiti. In alcuni casi, è anche necessario che le piastre abbiano coperchi bloccabili. L'aggiunta di un lettore di codici Data-Matrix, che combina il numero di serie individuale della piastra esposta con il periodo di esposizione, permette un flusso di lavoro automatizzato e una tracciabilità completa, con documentazione senza lacune e analisi senza errori delle mezze nutritive.

Esempio pratico: SPC di Syntegon

I sistemi disponibili sul mercato possono contenere fino a sei o dodici piastre di sedimentazione – coprendo fino a 24 o 48 ore di produzione senza intervento fino alla sostituzione del magazzino. Questo vale anche per il nuovo Settle Plate Changer (SPC) di Syntegon, presentato per la prima volta ad Achema nel giugno 2024 e che ha vinto poco dopo il premio tedesco per l'imballaggio. L'SPC automatizza lo scambio delle piastre di sedimentazione ed è disponibile sia come acquisto di una nuova macchina sia come retrofit per impianti esistenti. Recentemente, questa opzione è stata scelta da un'organizzazione internazionale di Contract Development and Manufacturing Organization (CDMO).

Il cliente ha deciso di acquistare sette unità SPC 2000 per il retrofit di un impianto RABS esistente e un'altra unità autonoma per monitorare l'ambiente di sala bianca di classe B. Durante l'automazione di questi processi, l'azienda ha anche convertito le piastre di sedimentazione da non chiudibili a chiudibili. Attualmente, il SPC 2000 di Syntegon è l'unica soluzione disponibile sul mercato che apre e chiude automaticamente i coperchi delle piastre di sedimentazione. Inoltre, i codici Data-Matrix sulle piastre garantiscono maggiore sicurezza di processo e tracciabilità. Vengono automaticamente scansionati e i dati vengono trasmessi direttamente al sistema di gestione e informazione di laboratorio (LIMS).

Maggiore produttività, meno interventi manuali

Tra gli obiettivi del progetto di modernizzazione vi erano l'aumento della sicurezza di processo tramite manipolazione automatizzata e la riduzione delle fonti di errore grazie a interventi manuali inferiori. In particolare, si voleva migliorare le prestazioni in un mercato altamente competitivo. Per raggiungere questi obiettivi, gli esperti di Syntegon hanno prima sviluppato un mock-up dell'impianto di riempimento del cliente e successivamente calcolato dettagliatamente i potenziali aumenti di produttività. Durante lo sviluppo dell'SPC, calcoli interni hanno mostrato che la disponibilità dell'impianto, a seconda del carico e del numero di posizioni, può aumentare fino a 300 ore all'anno.

Nel progetto specifico, una singola produzione dura fino a 36 ore. Durante questa, sono necessari nove cambi di piastre di sedimentazione, che secondo le normative possono rimanere in impianto al massimo quattro ore. Ciò corrisponde a circa 60-80 interventi manuali per ciclo. Il personale impiegava circa 20 minuti per cambiare le piastre in sette posizioni, e di conseguenza la produzione di ogni ciclo doveva essere interrotta per circa tre ore. Con l'automazione, l'SPC 2000 risparmia circa tre ore di tempo di produzione e riduce significativamente gli interventi manuali per ciclo.

Verso un futuro automatizzato conforme all'Annex 1

Oltre ai vantaggi in termini di produttività, l'SPC soddisfa un altro requisito importante: rende l'impianto di riempimento conforme all'Annex 1. Sebbene si tratti di una direttiva UE, il documento ha ripercussioni sull'intera industria farmaceutica globale, poiché le specifiche riguardano i processi di produzione di tutti i farmaci importati nell'UE. Pertanto, il rispetto di queste normative è rilevante anche per il cliente asiatico che riempie farmaci liquidi per clienti e mercati globali. Il secondo capitolo dell'Annex 1 evidenzia, sotto il termine "appropriate technologies", l'automazione e i sistemi robotici per garantire la sterilità. Con l'SPC, gli interventi manuali nella zona di processo per il monitoraggio del ambiente sterile possono essere ridotti fino all'80%, minimizzando il rischio di contaminazione.

Le normative evidenziano chiaramente che l'industria farmaceutica deve e si sta sempre più orientando verso processi automatizzati. Ciò riguarda sia i passaggi di produzione sia il monitoraggio passivo dei microrganismi in sala bianca. Meno interventi manuali (con guanti) riducono il rischio di contaminazione. Insieme a una migliore tracciabilità e coerenza dei dati nelle analisi, si può ottenere un monitoraggio della sala bianca di qualità superiore. L'aumento della produttività rappresenta un ulteriore motivo importante per i produttori farmaceutici in un mercato sensibile ai costi – e aprirà gradualmente la strada da sistemi convenzionali a sistemi automatizzati.