Automatyczny monitoring czystego pomieszczenia w produkcji farmaceutycznej

W kontekście załącznika 1 do GMP UE, monitorowanie środowiska zyskało na znaczeniu. © Syntegon / In the context of EU GMP Annex 1, environmental monitoring has become increasingly important. © Syntegon

Nowy wymiennik płyt osiadłych SPC 2000 od Syntegon automatyzuje pasywny monitoring liczby drobnoustrojów. © Syntegon / The new Settle Plate Changer (SPC) 2000 from Syntegon automates passive viable monitoring. © Syntegon

Kompaktowy SPC można bezproblemowo zintegrować z maszynami firmy Syntegon oraz od innych dostawców. © Syntegon / The compact SPC can be seamlessly integrated into machines from Syntegon and third-party suppliers. © Syntegon

Muhammed Ali Turac, Kierownik Projektu Automatyzacji, Syntegon Technology © Syntegon / Muhammed Ali Turac, Project Manager Automation, Syntegon Technology © Syntegon

Steffen Gröber, Globalny Menedżer Produktu, Syntegon Service © Syntegon / Steffen Gröber, Globalny Menedżer Produktu, Syntegon Service © Syntegon

Podczas sterylnej produkcji farmaceutyków jakość czystego pomieszczenia jest kluczowa i musi być stale monitorowana. Oprócz kontroli cząstek, szczególnie istotne jest pomiar liczby drobnoustrojów. Nowe, zautomatyzowane systemy nie tylko zmniejszają ryzyko kontaminacji. Zapewniają także wyższą wydajność dzięki mniejszej liczbie ręcznych interwencji, co pokazuje projekt modernizacyjny firmy Syntegon dla międzynarodowego klienta.

Aby zapewnić jakość parenteralnych farmaceutyków, konieczne są solidne procesy sterylne. Są one m.in. określane przez jakość środowiska produkcyjnego. Kroki procesu, podczas których sterylne leki, ich składniki oraz pojemniki, nośniki i komponenty mają być aseptycznie przetwarzane, wymagają środowiska czystego pomieszczenia, które jest dokładnie opisane w normach ISO i regulacjach, takich jak EU GMP Annex 1 czy FDA GMP-Guidance. Aby osiągnąć określoną klasę czystego pomieszczenia, ustalone są kryteria dotyczące koncentracji i wielkości cząstek.

Pomiar cząstek i drobnoustrojów

Aby zapewnić stabilną jakość środowiska produkcyjnego, konieczne jest utrzymanie kontrolowanej temperatury i wilgotności, ciągła wymiana powietrza, określony przepływ oraz regulowany nadciśnienie względem otoczenia, które jest niższe w klasach czystych pomieszczeń. Jednak nawet jeśli te warunki są spełnione, jakość czystego pomieszczenia musi być stale monitorowana. Tylko w ten sposób można wcześnie wykryć odchylenia. Pomiar cząstek można przeprowadzić za pomocą technik fizycznych, które wiarygodnie podają wielkość i liczbę cząstek na jednostkę objętości i mogą ostrzegać lub zatrzymać produkcję, gdy przekroczone zostaną ustalone granice.

W przypadku drobnoustrojów jest to bardziej skomplikowane: pojedyncze drobnoustroje są zbyt małe, aby wykryć je w czasie rzeczywistym za pomocą mikroskopowych metod i odróżnić od niezdolnych do zarażania cząstek. Natomiast kolonie drobnoustrojów na odpowiednim podłożu można liczyć i identyfikować. Liczbę drobnoustrojów można określić zarówno aktywnie, jak i pasywnie. W przypadku aktywnego pobierania próbek, ciągłe lub fazowe pobieranie określonej objętości powietrza z czystego pomieszczenia i kierowanie go na podłoże odgrywa kluczową rolę. W przypadku pasywnego zbierania drobnoustrojów, podłoża są umieszczane w kluczowych miejscach procesu produkcyjnego, narażone na kontakt z powietrzem, a na podstawie osadów na podłożach mierzona jest stopa sedymentacji żywych drobnoustrojów na jednostkę czasu.

Wyzwania związane z płytkami sedymentacyjnymi

Sam fakt umieszczenia podłoży do pasywnego monitorowania liczby drobnoustrojów — znanych w przemyśle farmaceutycznym jako płytki sedymentacyjne — wiąże się z wyzwaniami: powinny znajdować się w pobliżu kluczowych etapów procesu, takich jak napełnianie. Jednocześnie nie mogą utrudniać dostępu do urządzeń technicznych, które wymagają ręcznego ustawiania lub regulacji. Najlepiej umieszczać płytki sedymentacyjne na wysokości produktu, aby drobnoustroje z przemieszczającego się powietrza mogły mieć kontakt z podłożem w sposób aerodynamiczny.

Utrudnieniem jest również fakt, że Annex 1 nakazuje wymianę tych płytek najpóźniej po czterech godzinach — proces ten dotychczas wymagał ręcznych interwencji personelu w strefie procesu farmaceutycznego. W procesie napełniania i zamykania ampułek stosuje się systemy ograniczonego dostępu (RABS) i izolatory, które umożliwiają wymianę podłoży przez rękawice. Jednak rękawice te muszą być sprawdzane pod kątem szczelności przed i po każdym użyciu. Cały proces może trwać do godziny i, szczególnie przy dłuższych kampaniach produkcyjnych lub kosztownych lekach, prowadzić do istotnych strat finansowych.

Większa wydajność w produkcji

Rozwiązaniem są zautomatyzowane wymieniacze płytek sedymentacyjnych: bez udziału człowieka, po upływie obowiązkowych czterech godzin, płytki są automatycznie wymieniane. To szczególnie korzystne dla linii napełniania z dłuższymi czasami cykli, np. przy produkcji insuliny, szczepionek czy heparyn, które zwykle są przetwarzane przez kilka dni. Użycie tych wymieniaczy ma sens także przy krótszych cyklach, ponieważ ogólna liczba ręcznych interwencji jest wówczas zredukowana.

Aby można było je zamontować na istniejących liniach, systemy te są kompaktowe i nie wymagają dużych przerw w maszynach. Potrzebne jest jedynie zasilanie i połączenie danych. W przypadku istniejących linii ważne jest, aby systemy wymiany pasowały do już używanych płytek sedymentacyjnych i ich pozycji. W niektórych przypadkach konieczne jest również stosowanie płytek z zamykanymi pokrywami. Dodatkowo można zastosować czytnik kodów Data-Matrix, który łączy unikalny numer seryjny płytek z czasem ekspozycji, co umożliwia automatyzację procesu, pełną śledzalność, dokumentację bez luk i bezbłędną analizę podłoży.

Przykład praktyczny: SPC od Syntegon

Obecnie dostępne systemy mogą pomieścić w magazynie do sześciu lub dwunastu naczyń Petriego — i tym samym zapewnić do 24 lub 48 godzin produkcji bez konieczności dalszej interwencji do wymiany magazynu. Dotyczy to również nowego Settle Plate Changer (SPC) od Syntegon, który po raz pierwszy został zaprezentowany na targach Achema w czerwcu 2024 roku i już zdobył niemiecką nagrodę za opakowania. SPC automatyzuje wymianę płytek sedymentacyjnych i jest dostępny zarówno jako nowa maszyna, jak i jako opcja modernizacji istniejących urządzeń. Niedawno tę opcję wybrała międzynarodowa organizacja zajmująca się rozwojem i produkcją kontraktową (CDMO).

Klient zdecydował się na siedem jednostek SPC 2000 do modernizacji istniejącej linii RABS oraz na dodatkową niezależną jednostkę do monitorowania otaczającego czystego pomieszczenia klasy B. W ramach automatyzacji tych procesów firma zmieniła również płytki sedymentacyjne z nierozbieralnych na zamykane. Obecnie jedynym dostępnym na rynku rozwiązaniem jest SPC 2000 od Syntegon, który automatycznie blokuje i odblokowuje pokrywy płytek sedymentacyjnych. Dodatkowo, kody Data-Matrix na płytkach zapewniają większe bezpieczeństwo procesu i śledzalność. Są one automatycznie skanowane, a dane przesyłane bezpośrednio do systemu informacyjnego i zarządzania laboratorium (LIMS).

Wyższa wydajność, mniej ręcznych interwencji

Celami projektu modernizacyjnego było zwiększenie bezpieczeństwa procesu poprzez automatyczną obsługę oraz eliminację źródeł błędów dzięki mniejszej liczbie ręcznych interwencji. Kluczową kwestią była także poprawa wydajności w konkurencyjnym rynku. Aby osiągnąć te cele, eksperci Syntegon najpierw stworzyli makietę istniejącej linii napełniania u klienta, a następnie przeprowadzili szczegółowe obliczenia potencjalnych wzrostów wydajności. Już podczas opracowywania SPC wewnętrzne kalkulacje wykazały, że dostępność urządzeń może wzrosnąć nawet do 300 godzin rocznie, w zależności od obciążenia i liczby pozycji w maszynie.

W tym konkretnym projekcie klienta cykl produkcyjny trwa do 36 godzin. W tym czasie konieczne jest dziewięć wymian płytek sedymentacyjnych, ponieważ zgodnie z przepisami mogą one przebywać w urządzeniu maksymalnie cztery godziny. To oznacza od 60 do 80 ręcznych interwencji na cykl. Personel potrzebował wcześniej około 20 minut na wymianę płytek na siedmiu pozycjach. W związku z tym produkcja była przerywana na około trzy godziny na cykl. Automatyczny SPC 2000 oszczędza więc około trzech godzin cennego czasu produkcyjnego i znacznie zmniejsza liczbę ręcznych interwencji na cykl.

Droga ku automatyzacji zgodnej z Annex 1

Oprócz znaczących korzyści dla wydajności, SPC spełnia kolejne ważne wymaganie: zapewnia zgodność z Annex 1. Chociaż jest to dyrektywa UE, ma ona wpływ na globalny przemysł farmaceutyczny, ponieważ jej specyfikacje dotyczą procesów produkcyjnych wszystkich leków importowanych do UE. Dlatego przestrzeganie tych przepisów jest istotne także dla klienta z Azji, który napełnia płynne farmaceutyki dla klientów i rynków na całym świecie. Drugi rozdział Annex 1 podkreśla automatyzację i systemy robotyczne jako kluczowe dla utrzymania sterylności. Dzięki SPC można zmniejszyć ręczne interwencje w strefie procesu do monitorowania czystego pomieszczenia nawet o 80%, minimalizując ryzyko kontaminacji.

Wymagania regulacyjne jasno pokazują, że przemysł farmaceutyczny będzie coraz bardziej przechodził na zautomatyzowane procesy. Dotyczy to zarówno etapów produkcji, jak i pasywnego monitorowania liczby drobnoustrojów w czystym pomieszczeniu. Mniejsza liczba ręcznych (rękawicowych) interwencji zmniejsza ryzyko kontaminacji. W połączeniu z lepszą śledzalnością i spójnością danych podczas pobierania próbek, można uzyskać znacznie wyższą jakość monitorowania czystego pomieszczenia. Wzrost wydajności jest kolejnym ważnym argumentem dla producentów farmaceutycznych na konkurencyjnym rynku — i krok po kroku będzie prowadził od konwencjonalnych do zautomatyzowanych systemów.