Automatizované monitorování čistého prostoru ve farmaceutické výrobě

V kontextu přílohy 1 EU GMP se monitorování prostředí stalo stále důležitějším. © Syntegon / In the context of EU GMP Annex 1, environmental monitoring has become increasingly important. © Syntegon

Nový Settle Plate Changer SPC 2000 od společnosti Syntegon automatizuje pasivní monitorování počtu mikroorganismů. © Syntegon / Nový Settle Plate Changer (SPC) 2000 od společnosti Syntegon automatizuje pasivní monitorování životaschopných organismů. © Syntegon

Kompaktní SPC lze bez problémů integrovat do strojů od Syntegon i od třetích stran. © Syntegon / Kompaktní SPC lze bez problémů integrovat do strojů od Syntegon a třetích stran. © Syntegon

Muhammed Ali Turac, Projektový manažer automatizace, Syntegon Technology © Syntegon / Muhammed Ali Turac, Projektový manažer automatizace, Syntegon Technology © Syntegon

Steffen Gröber, globální produktový manažer, Syntegon Service © Syntegon / Steffen Gröber, globální produktový manažer, Syntegon Service © Syntegon

Při sterilní výrobě léčiv je kvalita čistého prostoru rozhodující a musí být proto nepřetržitě sledována. Kromě kontroly částic je především důležité měření mikroorganismů. Nové, automatizované systémy nejenže snižují riziko kontaminace. Zajišťují také vyšší produktivitu díky menšímu počtu manuálních zásahů, jak ukazuje modernizační projekt společnosti Syntegon u mezinárodního zákazníka.

Pro zajištění kvality parenterálních léčiv jsou nutné robustní sterilní procesy. Ty jsou mimo jiné určovány kvalitou výrobního prostředí. Procesní kroky, při nichž má být sterilní léčivo, jeho složky, nádoby, nosiče a součásti zpracovávány asepticky, vyžadují čisté prostředí, které je přesně popsáno v normách ISO a regulacích, jako je EU GMP Annex 1 nebo FDA GMP Guidance. Aby bylo možné dosáhnout určité třídy čistého prostoru, jsou stanoveny kritéria pro koncentraci a velikost částic.

Měření částic a mikroorganismů

Pro stabilní kvalitu výrobního prostředí musí být zajištěna kontrolovaná teplota a vlhkost, kontinuální výměna vzduchu, definované proudění a řízený přetlak vůči prostředí s nižší třídou čistoty. I když jsou tyto podmínky splněny, je třeba kvalitu čistého prostoru nepřetržitě sledovat. Pouze tak lze včas odhalit odchylky. Měření částic lze provádět pomocí fyzikální techniky, která spolehlivě udává jejich velikost a počet na objemové jednotky a při překročení stanovených limitů varovat nebo zastavit výrobu.

U mikroorganismů je to složitější: jednotlivé mikroorganismy jsou příliš malé na to, aby je bylo možné v reálném čase detekovat mikroskopickými metodami a odlišit od neškodných částic. Naopak kolonie mikroorganismů na vhodném živném médiu jsou počitatelné a identifikovatelné. Počet mikroorganismů lze stanovit aktivní i pasivní metodou. Při aktivním odběru vzorků je kontinuálně nebo v určitých intervalech odebíráno definované množství vzduchu z čistého prostoru a přiváděno na živné médium. Při pasivním sběru mikroorganismů jsou živná média umístěna na klíčových místech výrobního procesu a vystavena volnému prostoru, přičemž se pomocí živného média na deskách měří sedimentační rychlost životaschopných mikroorganismů za jednotku času.

Výzva sedimentačních desek

Samotná poloha živných médií, známých v farmaceutickém průmyslu jako sedimentační desky, představuje několik výzev: měly by být umístěny v blízkosti důležitých procesních kroků, například plnění. Zároveň nesmí bránit přístupu k technickým zařízením, která vyžadují manuální zásahy nebo úpravy. Nejlepší je umístění na úrovni produktu, aby mohly mikroorganismy z proudícího vzduchu aerodynamicky přijít do kontaktu s živným médiem.

Komplikací je, že Annex 1 nařizuje výměnu těchto sedimentačních desek nejpozději po čtyřech hodinách – proces, který doposud vyžadoval manuální zásahy obsluhy do výrobní zóny. V plnicím a uzavíracím procesu injekčních roztoků jsou běžné systémy s omezeným přístupem (RABS) a izolátory, které umožňují výměnu živného média přes rukavice. Tyto rukavice však musí být před a po zásahu kontrolovány na těsnost. Celý proces může trvat až hodinu a při delších výrobních kampaních nebo nákladných léčivech může vést ke ztrátě významného objemu výroby.

Vyšší efektivita výroby

Řešením jsou automatizované systémy pro výměnu sedimentačních desek: bez zásahu člověka jsou desky po stanovených čtyřech hodinách automaticky vyměněny. To je zvláště přínosné pro linky s delšími cykly, například při výrobě inzulínu, vakcín nebo heparinů, které se obvykle zpracovávají po několik dní. Použití těchto systémů je však vhodné i u kratších cyklů, protože se obecně snižuje počet rukavicových zásahů při rutinních úkonech.

Pro možnost dodatečné instalace těchto systémů na stávající linky jsou navrženy kompaktně a nevyžadují větší zásahy do základní konstrukce stroje. Stačí připojení k elektrické síti a datové rozhraní. U stávajících linek je důležité, aby systémy pro výměnu desek mohly být používány s již zavedenými sedimentačními deskami na předem stanovených místech. To v některých případech vyžaduje také použití desek s uzamykatelnými víky. Doplnění o čtečku Data-Matrix kódů, která kombinuje individuální sériové číslo desky s dobou expozice, umožňuje automatizovaný pracovní tok a zajišťuje sledovatelnost, bezchybnou dokumentaci a správné vyhodnocení živného média.

Příklad z praxe: SPC od Syntegon

Dostupné systémy na trhu mohou pojmout až šest nebo dvanáct Petriho misek – a tím pokrýt výrobu až na 24 nebo 48 hodin bez nutnosti zásahu do zásobníku. To platí i pro nový Settle Plate Changer (SPC) od Syntegon, který byl poprvé představen na akci Achema v červnu 2024 a krátce poté získal Německou cenu za obal. SPC automatizuje výměnu sedimentačních desek a je dostupný jak jako nová zařízení, tak jako dodatečná úprava stávajících zařízení. Tento poslední případ si nedávno zvolila mezinárodní organizace zabývající se vývojem a výrobou na zakázku (CDMO).

Zákazník se rozhodl pro sedm jednotek SPC 2000 pro modernizaci stávajícího RABS systému a pro další samostatnou jednotku pro sledování okolního čistého prostoru třídy B. Při automatizaci těchto procesů také společnost přešla od neuzamykatelných sedimentačních desek k desek s uzamykatelnými víky. V současnosti je SPC 2000 od Syntegon jediným dostupným řešením na trhu, které dokáže plně automaticky otevírat a zavírat víka sedimentačních desek. Navíc čtečky Data-Matrix kódů na deskách zajišťují vyšší bezpečnost procesu a sledovatelnost. Ty jsou automaticky skenovány a data jsou přímo přenášena do laboratorního informačního a řídicího systému (LIMS).

Vyšší produktivita, méně manuálních zásahů

Cílem modernizačního projektu bylo zvýšit bezpečnost procesu pomocí automatické manipulace a eliminovat zdroje chyb snížením manuálních zásahů. Především však šlo o zvýšení výkonu na konkurenčním trhu. Aby toho bylo dosaženo, odborníci ze společnosti Syntegon nejprve vytvořili maketu stávající plnící linky u zákazníka a poté provedli podrobnou kalkulaci možného zvýšení produktivity. Již během vývoje SPC ukázaly interní výpočty, že dostupnost zařízení může být při různém zatížení a počtu pozic v zařízení zvýšena až o 300 hodin ročně.

V tomto konkrétním projektu trvá jedna šarže až 36 hodin. Přitom je nutné během šarže provést devět výměn sedimentačních desek, protože podle předpisů mohou zůstat v zařízení maximálně čtyři hodiny. To odpovídá celkem 60 až 80 manuálním zásahům na šarži. Obsluha dříve potřebovala přibližně 20 minut na výměnu desek na sedmi pozicích. Výroba tak musela být přerušena na přibližně tři hodiny. Automatický SPC 2000 tak ušetří přibližně tři hodiny cenného výrobního času a výrazně sníží počet manuálních zásahů na šarži.

Cesta k automatizované, Annex 1-kompatibilní budoucnosti

Kromě významných výhod pro produktivitu splňuje SPC i další důležitou požadavek: zajišťuje shodu s Annex 1. Přestože se jedná o směrnici EU, má dokument dopad na globální farmaceutický průmysl, protože specifikace se týkají výrobních procesů všech léčiv dovážených do EU. Dodržování těchto předpisů je proto důležité i pro asijského zákazníka, který plní tekutá léčiva pro globální zákazníky a trhy. Druhá kapitola Annex 1 zdůrazňuje pod heslem „appropriate technologies“ automatizaci a robotické systémy pro dodržování sterility. S SPC lze manuální zásahy do výrobní zóny pro monitorování čistého prostoru snížit až o 80 %, čímž se minimalizuje riziko kontaminace.

Regulační požadavky jasně ukazují, že farmaceutický průmysl se bude stále více směrovat k automatizovaným procesům. To se týká jak samotných výrobních kroků, tak pasivního monitorování mikroorganismů v čistém prostoru. Menší počet manuálních zásahů (například přes rukavice) snižuje riziko kontaminace. Spolu s lepší sledovatelností a konzistencí dat při odběru vzorků lze tak dosáhnout výrazně vyšší kvality monitorování čistého prostoru. Zvýšení produktivity je dalším důležitým argumentem pro farmaceutické výrobce v cenově citlivém trhu – a krok za krokem otevře cestu od konvenčních k automatizovaným systémům.