Automatisiertes Reinraum-Monitoring in der pharmazeutischen Produktion

Im Kontext des EU GMP Annex 1 hat das Reinraum-Monitoring weiter an Bedeutung gewonnen. © Syntegon / In the context of EU GMP Annex 1, environmental monitoring has become increasingly important. © Syntegon

Der neue Settle Plate Changer SPC 2000 von Syntegon automatisiert das passive Keimzahlmonitoring. © Syntegon / The new Settle Plate Changer (SPC) 2000 from Syntegon automates passive viable monitoring. © Syntegon

Der kompakte SPC lässt sich nahtlos in Maschinen von Syntegon sowie von Drittanbietern integrieren. © Syntegon / The compact SPC can be seamlessly integrated into machines from Syntegon and third-party suppliers. © Syntegon

Muhammed Ali Turac, Projektmanager Automatisierung, Syntegon Technology © Syntegon / Muhammed Ali Turac, Project Manager Automation, Syntegon Technology © Syntegon

Steffen Gröber, Globaler Produktmanager, Syntegon Service © Syntegon / Steffen Gröber, Global Product Manager, Syntegon Service © Syntegon

Bei der sterilen Herstellung von Pharmazeutika ist die Qualität des Reinraums ausschlaggebend und muss daher permanent überwacht werden. Neben der Partikel- steht dabei vor allem die Keimzahlmessung im Vordergrund. Neue, automatisierte Systeme reduzieren nicht nur das Kontaminationsrisiko. Sie sorgen auch für eine höhere Produktivität dank geringerer manueller Eingriffe, wie ein Modernisierungsprojekt von Syntegon bei einem internationalen Kunden zeigt.

Um die Qualität parenteraler Pharmazeutika zu gewährleisten, sind robuste sterile Prozesse erforderlich. Bestimmt werden diese unter anderem durch die Qualität der Produktionsumgebung. Prozessschritte, bei denen das sterile Arzneimittel, seine Bestandteile sowie die Behältnisse, Träger und Komponenten aseptisch verarbeitet werden sollen, erfordern eine Reinraumumgebung, die in ISO-Standards und Regularien wie dem EU GMP Annex 1 oder der FDA GMP-Guidance genau beschrieben ist. Um eine bestimmte Reinraumklasse zu erreichen, sind Kriterien zur Partikelkonzentration und -größe vorgegeben.

Partikel- und Keimzahlmessung

Für eine stabile Qualität der Produktionsumgebung müssen eine kontrollierte Temperatur und Feuchte, ein kontinuierlicher Luftaustausch, eine definierte Strömung und ein geregelter Überdruck gegenüber der Umgebung niedrigerer Reinraumklassen gegeben sein. Doch selbst wenn diese Voraussetzungen alle erfüllt sind, muss die Reinraumqualität permanent überwacht werden. Nur so lässt sich sicherstellen, dass Abweichungen früh genug erkannt werden. Partikelmessungen lassen sich mittels physikalischer Messtechnik durchführen, die Größe und Anzahl pro Volumenelement zuverlässig ausgeben und bei einer Überschreitung definierter Grenzwerte warnen oder die Produktion unterbrechen können.

Bei Keimen ist das komplizierter: Einzelne Keime sind zu klein, um sie in einem mikroskopischen Verfahren in Echtzeit zu detektieren und von nicht keimfähigen Partikeln zu unterscheiden. Hingegen sind Kolonien von Keimen auf einem geeigneten Nährmedium zählbar und identifizierbar. Die Keimzahl lässt sich dabei aktiv und passiv feststellen. Bei der aktiven Probennahme wird kontinuierlich oder phasenweise ein definiertes Volumen der Reinraumluft entnommen und über ein Nährmedium geleitet. Bei der passiven Keimzahlsammlung werden Nährmedien an entscheidenden Stellen des Produktionsprozesses offen der Reinraumluft exponiert und mittels Nährmediumsplatten die Sedimentationsrate von lebensfähigen Keimen pro Zeiteinheit gemessen.

Herausforderung Sedimentationsplatten

Allein schon die Positionierung der für das passive Keimzahlmonitoring erforderlichen Nährmediumsplatten – in der pharmazeutischen Industrie besser bekannt als Sedimentationsplatten – birgt einige Herausforderungen: Sie sollen sich in der Nähe wichtiger Prozessschritte, wie etwa dem Füllen, befinden. Gleichzeitig dürfen sie den Zugang zu technischen Einrichtungen nicht behindern, die manuelles Auf- oder Umrüsten sowie die manuelle Justierung erfordern. Am besten platziert sind die Sedimentationsplatten auf Höhe des Produkts. So können Keime aus der vorbeigeführten Luft aerodynamisch mit dem Nährmedium in Kontakt kommen.

Erschwerend kommt hinzu, dass der Annex 1 den Austausch dieser Sedimentationsplatten nach spätestens vier Stunden vorschreibt – ein Prozess, der bisher mit manuellen Eingriffen durch das Bedienpersonal in die pharmazeutische Prozesszone verbunden war. Im Füll- und Verschließprozess von Injektionslösungen sind Restricted Access Barrier Systems (RABS) und Isolatoren üblich, die für den Austausch der Nährmedien über Handschuheingriffe verfügen. Doch diese Handschuhe müssen vor und nach jedem Eingriff auf Dichtigkeit überprüft werden. Der gesamte Prozess kann bis zu einer Stunde dauern und führt, gerade bei längeren Produktionskampagnen oder kostenintensiven Medikamenten, zu einem wirtschaftlich relevanten Umsatzverlust.

Höhere Effizienz in der Produktion

Abhilfe schaffen hier automatisierte Sedimentationsplatten-Wechsler: Ohne menschliche Eingriffe werden die Sedimentationsplatten nach den vorgeschriebenen vier Stunden automatisch ausgetauscht. Dies ist vor allem für Abfülllinien mit längeren Chargenzeiten ein großer Produktivitätsgewinn, etwa bei der Herstellung von Insulin, Impfstoffen oder Heparinen, die üblicherweise über mehrere Tage hinweg verarbeitet werden. Der Einsatz dieser Wechsler ist aber auch bei kürzeren Chargen sinnvoll, da die Zahl der Handschuheingriffe für Routinezwecke generell reduziert wird.

Um diese Systeme auch auf existierenden Linien nachrüsten zu können, sind sie kompakt gestaltet und kommen ohne größere Durchbrüche in die Maschinengrundplatte aus. Benötigt werden lediglich eine Stromzufuhr und eine Datenanbindung. Gerade bei Bestandslinien ist es wichtig, dass die Wechselsysteme mit den dort etablierten Sedimentationsplatten an den bereits definierten Positionen verwendet werden können. Dies setzt in manchen Fällen auch die Verarbeitung von Sedimentationsplatten mit verriegelbaren Deckeln voraus. Eine Ergänzung durch einen Data-Matrix-Code-Leser, der die individuelle Seriennummer der exponierten Platte mit dem Zeitraum der Exposition kombiniert, bietet sich für einen automatisierten Workflow sowie für die Rückverfolgbarkeit, lückenlose Dokumentation und fehlerfreie Auswertung der Nährmedien zusätzlich an.

Praxisbeispiel: SPC von Syntegon

Die im Markt verfügbaren Systeme können im Magazin bis zu sechs beziehungsweise zwölf Petrischalen fassen – und damit maximal 24 beziehungsweise 48 Stunden Produktion ohne weiteren Eingriff bis zum Magazinwechsel abdecken. Das trifft auch auf den neuen Settle Plate Changer (SPC) von Syntegon zu, der erstmals auf der Achema im Juni 2024 vorgestellt wurde und kurz darauf bereits den Deutschen Verpackungspreis gewann. Der SPC automatisiert den Austausch der Sedimentationsplatten und ist sowohl mit dem Erwerb einer Neumaschine als auch in Form einer Nachrüstung für bestehende Anlagen erhältlich. Diese Option wählte kürzlich eine internationale Contract Development and Manufacturing Organization (CDMO).

Der Kunde entschied sich für sieben SPC 2000 Einheiten für die Nachrüstung einer bestehenden RABS-Anlage sowie für eine weitere eigenständige Einheit zur Überwachung des umgebenden Reinraums der Klasse B. Im Zuge der Automatisierung dieser Prozesse stellte das Unternehmen außerdem von nicht verschließbaren auf verschließbare Sedimentationsplatten um. Derzeit ist der SPC 2000 von Syntegon die einzige auf dem Markt erhältliche Lösung, die die Deckel der Sedimentationsplatten vollautomatisch ver- und entriegelt. Darüber hinaus sorgen Data-Matrix-Codes auf den Sedimentationsplatten für mehr Prozesssicherheit und Rückverfolgbarkeit. Sie werden automatisch gescannt und die Daten direkt an das Laborinformations- und Managementsystem (LIMS) übertragen.

Höhere Produktivität, weniger manuelle Intervention

Zu den Zielen des Modernisierungsprojekts gehörten die Erhöhung der Prozesssicherheit durch automatische Handhabung sowie die Eliminierung von Fehlerquellen durch geringere manuelle Eingriffe. Vor allem aber spielte die Leistungssteigerung in einem wettbewerbsintensiven Markt eine wichtige Rolle. Um diese Ziele zu erreichen, entwickelten die Syntegon-Experten zunächst ein Mock-up der bestehenden Abfüllanlage beim Kunden und führten anschließend eine detaillierte Berechnung der potenziellen Produktivitätssteigerungen durch. Bereits während der Entwicklung des SPC zeigten interne Berechnungen, dass die Anlagenverfügbarkeit je nach Auslastung und Anzahl der Positionen innerhalb der Maschine um bis zu 300 Stunden pro Jahr gesteigert werden kann.

In diesem konkreten Kundenprojekt beträgt die Dauer einer Charge bis zu 36 Stunden. Dabei sind pro Charge neun Wechsel der Sedimentationsplatten erforderlich, da diese gemäß den Vorschriften maximal vier Stunden lang in der Anlage verbleiben können. Das entspricht insgesamt zwischen 60 und 80 manuellen Eingriffen pro Charge. Das Bedienpersonal benötigte zuvor rund 20 Minuten, um die Sedimentationsplatten an den sieben Positionen auszutauschen. Entsprechend musste die Produktion pro Charge für etwa drei Stunden unterbrochen werden. Somit spart der automatische SPC 2000 rund drei Stunden wertvolle Produktionszeit und reduziert die manuellen Eingriffe pro Charge erheblich.

Auf dem Weg in eine automatisierte, Annex 1-konforme Zukunft

Neben signifikanten Vorteilen für die Produktivität erfüllt der SPC eine weitere wichtige Anforderung: Sie macht die Abfüllanlage Annex 1-konform. Obwohl es sich um eine EU-Richtlinie handelt, hat das Dokument Auswirkungen auf die globale Pharmaindustrie, da die Spezifikationen die Herstellungsprozesse aller in die EU importierten Arzneimittel betreffen. Daher ist die Einhaltung dieser Vorschriften auch für den asiatischen Kunden relevant, der flüssige Pharmazeutika für globale Kunden und Märkte abfüllt. Das zweite Kapitel des Annex 1 hebt unter dem Schlagwort „appropriate technologies“ die Automatisierung sowie Robotersysteme zur Einhaltung der Sterilität hervor. Mit dem SPC lassen sich manuelle Eingriffe in die Prozesszone für das Reinraum-Monitoring um bis zu 80 Prozent verringern und reduzieren somit das Kontaminationsrisiko auf ein Minimum.

Die regulatorischen Anforderungen machen es deutlich: Die pharmazeutische Industrie muss und wird sich immer stärker hin zu automatisierten Prozessen verändern. Dies betrifft sowohl die Produktionsschritte an sich als auch das passive Keimzahlmonitoring im Reinraum. Weniger manuelle (Handschuh-)eingriffe senken das Kontaminationsrisiko. Zusammen mit einer besseren Rückverfolgbarkeit und Datenkonsistenz bei Probenahmen lässt sich so eine deutlich höhere Qualität des Reinraum-Monitorings erzielen. Die Steigerung der Produktivität ist für pharmazeutische Hersteller in einem kostensensitiven Markt ein weiteres gewichtiges Argument – und wird Schritt für Schritt den Weg von konventionellen hin zu automatisierten Systemen ebnen.