Les maladies cancéreuses ont une « faiblesse » commune

Une équipe de chercheurs internationale sous la direction collaborative de l'Université Technique de Kaiserslautern a identifié une faiblesse universelle présente dans la majorité des cellules cancéreuses. Ces découvertes pourraient contribuer au développement de médicaments efficaces contre divers types de tumeurs, indépendamment du type de cancer.

Les cellules cancéreuses avec un nombre anormalement élevé de chromosomes semblent dépendre d'une certaine protéine pour la division cellulaire. La majorité d'entre elles meurent lorsque sa production est bloquée, rapportent des chercheurs d'Allemagne, d'Israël, d'Italie et des États-Unis dans la revue Nature. Étant donné que plus de 90 % des tumeurs, quel que soit le type de tissu, contiennent des chromosomes supplémentaires, cette protéine pourrait constituer un point d'attaque efficace pour traiter une grande variété de cancers à l'avenir.

„Nous avons trouvé un point faible chez les cellules cancéreuses avec un nombre anormal de chromosomes“, confirme le Dr Zuzana Storchová, professeure de génétique moléculaire à l'Université Technique de Kaiserslautern (TUK) en Allemagne et coauteure de l'étude.

Les cellules normales et saines ont 46 chromosomes, mais les tumeurs malignes consistent souvent en des cellules cancéreuses hautement anormales, contenant un nombre déviant, généralement entre 60 et 90 chromosomes. On les désigne sous le nom de cellules cancéreuses aneuploïdes. Pendant longtemps, les chercheurs pensaient que l'aneuploïdie était un effet secondaire de la transformation maligne des cellules, mais au cours des 15 dernières années, les preuves s'accumulent pour indiquer qu'elle pourrait être l'un des moteurs de la progression du cancer. La recherche d'un trait commun associé à ce nombre déviant de chromosomes pourrait être déterminante pour lutter contre le cancer, quel que soit son emplacement dans le corps.

Le cancer a une faiblesse fatale

Storchová et ses collaborateurs ont mené de vastes expériences sur près de 1 000 lignées cellulaires de patients atteints de cancer humain et sur des cellules modèles cultivées en laboratoire. Finalement, ils ont identifié une protéine appelée KIF18A, essentielle aux cellules cancéreuses aneuploïdes pour traverser un processus clé de la division cellulaire (mitose), appelé la ségrégation chromosomique. Lorsqu'il y a trop d'erreurs dans la ségrégation des chromosomes, un point de contrôle au niveau de ce qu'on appelle le fuseau mitotique (qui coordonne la séparation des chromatides sœurs) s'active. La division cellulaire est alors retardée jusqu'à ce que les erreurs soient corrigées. Cependant, les cellules cancéreuses aneuploïdes continuent généralement leur division malgré la présence de chromosomes supplémentaires, accumulant davantage d'erreurs lors de la mitose. Les chercheurs ont découvert que si ce point de contrôle ne fonctionne pas correctement et ne peut pas arrêter la division, ces cellules accumulent tellement d'erreurs qu'elles ne peuvent pas survivre. De plus, ils ont constaté que lorsque la protéine KIF18A est bloquée, ces cellules ont plus de chances de mourir que celles avec un nombre normal de chromosomes.

„Nous avons pu appliquer des outils de pointe à une question ancienne en biologie du cancer : quelle est la faiblesse fatale des modifications du nombre de chromosomes dans le cancer ?“, explique le Dr Uri Ben-David, professeur adjoint à l'Université de Tel Aviv en Israël et coauteur de l'étude. „Je suis enthousiasmé par le fait que nos résultats, s'ils sont confirmés en clinique, pourraient ouvrir différentes voies thérapeutiques pour soigner les patients atteints de cancer.“

KIF18A est une protéine motrice de la famille des kinesines, qui se lie au fuseau mitotique et le régule ; une structure moléculaire essentielle à une division chromosomique correcte. Les chercheurs ne savent pas encore précisément ce qui différencie KIF18A dans les cellules aneuploïdes par rapport aux cellules normales, mais ils supposent qu'il aide la cellule en division à physiquement gérer le nombre élevé de chromosomes. Grâce à l'imagerie de cellules vivantes, ils ont observé que le fuseau mitotique dans les cellules aneuploïdes a une forme différente de celui des cellules normales. Cela constituera un point de départ pour de futures recherches.

„À l'heure actuelle, il n'existe aucun inhibiteur capable de bloquer KIF18A dans les cellules humaines. Cependant, si nous comprenons mieux le mécanisme, nous pourrions éventuellement développer des molécules chimiques ciblant KIF18A ou ses processus associés“, explique Storchová.

Le hasard mène à une collaboration fructueuse

Storchová étudie comment la surcharge de chromosomes influence la physiologie cellulaire, la fonction et le développement des cellules cancéreuses. Il y a quelques années, elle et son équipe avaient observé que KIF18A semblait essentiel dans des versions modélisées de cellules cancéreuses aneuploïdes, mais à l'époque, il n'existait pas de données accessibles au public permettant d'étendre cette observation aux cancers humains. Elle a mis cette découverte de côté jusqu'à sa rencontre avec Ben-David en 2017 lors d'une conférence. Lors d'une discussion informelle, il lui a expliqué qu'il avait étudié près de 1 000 lignées de cellules cancéreuses de patients pour rechercher une faiblesse commune. Elle a évoqué ses travaux sur KIF18A, et en vérifiant ses données, il a constaté que cette protéine était également cruciale pour ces cellules. Des analyses approfondies menées ces dernières années leur ont permis d'exclure d'autres protéines et gènes, prouvant que KIF18A était la composante essentielle.

„Cela nous rappelle à quel point l'échange informel entre chercheurs est important“, souligne Storchová. „Et cela montre à quel point la science peut être complexe, et que parfois, il faut parcourir un long chemin. Il a fallu du temps pour rassembler suffisamment de preuves afin de montrer que ce n'était pas une simple observation fortuite valable uniquement dans nos modèles, mais un principe plus général.“

Ben-David a acquiescé et insiste sur l'importance de la recherche fondamentale, qui peut prendre du temps avant de mener à des avancées médicales. „Les découvertes cliniques naissent toujours de la recherche fondamentale“, affirme-t-il. „Nos résultats reposent tous sur des cultures cellulaires, et nous ne savons pas encore dans quelle mesure ils peuvent être transférés à des patients humains réels. Cependant, ils ouvrent des perspectives prometteuses qui pourraient, à terme, transformer la prise en charge des patients atteints de cancer.“

Recherche en période de COVID

La pandémie de coronavirus a constitué un défi majeur pour le projet, car de nombreux laboratoires ont dû fermer temporairement. La première auteure de l'étude, Yael Cohen-Sharir, a terminé les expériences de clôture à l'Université de Tel Aviv deux jours avant qu'Israël ne mette en place un confinement d'un mois. L'équipe de recherche, comprenant également l'Université de Milan, l'Institut européen d'oncologie en Italie, le Broad Institute du Massachusetts Institute of Technology, l'Université Harvard, le Dana-Farber Cancer Institute et l'Université du Vermont aux États-Unis, s'est soutenue mutuellement : celui qui avait accès à un laboratoire effectuait les tests nécessaires. « À tout moment, nous avions au moins un laboratoire quelque part dans le monde ouvert et prêt à nous aider », a déclaré Ben-David.

Storchová a particulièrement loué le travail de la doctorante de la TUK, Sara Bernhard, et de l'étudiante Lisa-Marie Stautmeister, pour leur « travail absolument remarquable » consistant à réaliser des mesures supplémentaires nécessaires à la finalisation de l'étude pendant la pandémie.

Informations sur la publication originale :

Yael Cohen-Sharir et al., « L'aneuploïdie rend les cellules cancéreuses vulnérables à l'inhibition du point de contrôle mitotique », DOI : 10.1038/s41586-020-03114-6.
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03114-6