Las enfermedades de Krebs tienen una "debilidad" común

Un equipo internacional de investigadores bajo la dirección colaborativa de la Universidad Tecnológica de Kaiserslautern ha identificado una vulnerabilidad universal que se encuentra en la mayoría de las células cancerosas. Los hallazgos podrían contribuir a desarrollar medicamentos que actúen contra los tumores independientemente del tipo de cáncer.

Las células cancerosas con un número anormalmente alto de cromosomas parecen depender de una proteína específica para la división celular. La mayoría mueren cuando se bloquea su producción, informan los investigadores de Alemania, Israel, Italia y Estados Unidos en la revista Nature. Dado que más del 90 por ciento de los tumores, independientemente del tipo de tejido, contienen cromosomas adicionales, esta proteína podría ser un punto de partida efectivo para tratar una variedad de tipos de cáncer en el futuro.

„Hemos encontrado un punto vulnerable en las células cancerosas con un número anormal de cromosomas“, confirma la Dra. Zuzana Storchová, profesora de Genética Molecular en la Universidad Tecnológica de Kaiserslautern (TUK) en Alemania y coautora del estudio.

Las células normales y sanas tienen 46 cromosomas, pero los tumores malignos a menudo están compuestos por células cancerosas altamente anormales que contienen un número diferente, generalmente entre 60 y 90 cromosomas. Se les llama células cancerosas aneuploides. Durante mucho tiempo, los investigadores pensaron que la aneuploidía era un efecto secundario de las células que se volvían cancerosas, pero en los últimos 15 años, las evidencias se han acumulado sugiriendo que podría ser uno de los motores del cáncer. La búsqueda de una característica común vinculada a este número alterado de cromosomas podría ser decisiva para combatir el cáncer, independientemente de dónde se desarrolle en el cuerpo.

El cáncer tiene un talón de Aquiles

Storchová y sus colaboradores realizaron experimentos exhaustivos con casi 1.000 líneas celulares de pacientes con cáncer humano y células modelo cultivadas en laboratorio. Finalmente, identificaron una proteína llamada KIF18A, que es esencial para las células cancerosas aneuploides para completar un proceso importante de división celular (la mitosis), conocido como segregación cromosómica. Cuando se cometen demasiados errores en la segregación de los cromosomas, se activa un punto de control en el llamado huso mitótico (que coordina la separación de las cromátidas hermanas). Entonces, se retrasa la división celular hasta que se corrigen los errores. Sin embargo, las células cancerosas aneuploides generalmente continúan dividiéndose a pesar de tener cromosomas adicionales, y cometen más errores durante la mitosis. Los investigadores descubrieron que, si el punto de control no funciona correctamente y no puede detener la división, estas células parecen cometer tantos errores que no pueden sobrevivir. Además, encontraron que, cuando la proteína KIF18A está bloqueada, estas células tienen más probabilidades de morir que las células con un número normal de cromosomas.

„Hemos podido aplicar herramientas de vanguardia a una pregunta antigua en la biología del cáncer: ¿Cuál es el talón de Aquiles de las alteraciones en el número de cromosomas en el cáncer?“, dice el Dr. Uri Ben-David, profesor asistente en la Universidad de Tel Aviv en Israel y coautor del estudio. „Estoy entusiasmado de que nuestros resultados, si se confirman en entornos clínicos, puedan abrir diferentes vías terapéuticas para atender a los pacientes con cáncer.“

KIF18A es una proteína motora de la familia de las kinesinas, que se une y regula el huso mitótico; una estructura molecular que permite una correcta separación de los cromosomas. Los investigadores aún no saben exactamente qué hace KIF18A en las células aneuploides diferente a las normales, pero sospechan que ayuda a la célula que se divide a acomodar físicamente el número anormalmente alto de cromosomas. Mediante la imagen de células vivas, observan que el huso mitótico en las células aneuploides tiene una forma diferente a la de las células normales. Esto será un punto de partida para futuras investigaciones.

„Por ahora, no existen inhibidores que bloqueen KIF18A en células humanas. Sin embargo, si logramos entender mejor el mecanismo, podríamos desarrollar moléculas químicas que ataquen KIF18A o los procesos relacionados“, afirma Storchová.

De la casualidad a una colaboración exitosa

Storchová investiga cómo los cromosomas en exceso afectan la fisiología celular, la función y el desarrollo de las células cancerosas. Hace algunos años, ella y su equipo observaron que KIF18A parecía ser esencial en versiones modelo de células cancerosas aneuploides, pero en ese momento no había datos públicos que permitieran extrapolar el hallazgo a tipos de cáncer humanos. Dejaron el hallazgo de lado hasta que en 2017 conocieron a Ben-David en una conferencia. Durante una conversación informal, él explicó que había estudiado casi 1.000 líneas celulares de pacientes con cáncer en busca de una vulnerabilidad común. Mencionó su trabajo con KIF18A, y al revisar sus datos, él descubrió que la proteína también era importante en esas células. Análisis posteriores realizados en los años siguientes les ayudaron a descartar otras proteínas y genes, y a demostrar que KIF18A era la componente esencial.

„Esto nos recuerda lo importante que es el intercambio informal entre científicos“, dice Storchová. „Y muestra lo complejo que puede ser la ciencia, y que a veces hay que recorrer un largo camino. Nos llevó tiempo reunir suficientes evidencias para demostrar que esto no era solo una observación casual válida en nuestros modelos, sino que representa un principio más general.“

Ben-David estuvo de acuerdo y subraya la importancia de la investigación básica, que puede tardar mucho en dar frutos médicos. „Los descubrimientos clínicos siempre surgen de conocimientos científicos fundamentales“, afirma. „Nuestros resultados se basan en cultivos celulares y todavía no sabemos qué tan bien se podrán aplicar a pacientes humanos reales. Sin embargo, abren campos de investigación prometedores con potencial para influir en la atención a los pacientes con cáncer en el futuro.“

Investigación en tiempos de COVID

La pandemia de coronavirus representó un gran desafío para el proyecto, ya que muchas instalaciones de laboratorio tuvieron que cerrarse temporalmente. La autora principal del trabajo, Yael Cohen-Sharir, finalizó los experimentos en la Universidad de Tel Aviv dos días antes de que Israel entrara en un confinamiento de un mes. El equipo de investigación, que incluía a la Universidad de Milán, el Instituto Europeo de Oncología en Italia, el Broad Institute del Instituto de Tecnología de Massachusetts y la Universidad de Harvard, el Dana-Farber Cancer Institute y la Universidad de Vermont en EE. UU., se ayudaron mutuamente; quien tenía acceso a un laboratorio, realizaba las pruebas necesarias. "En todo momento, teníamos al menos un laboratorio en alguna parte del mundo abierto y dispuesto a ayudarnos", dijo Ben-David.

Storchová elogió especialmente a la doctora en formación en TUK, Sara Bernhard, y a la estudiante Lisa-Marie Stautmeister por su „trabajo absolutamente excelente“, realizando mediciones adicionales necesarias para completar el trabajo durante la pandemia.

Notas sobre la publicación original:

Yael Cohen-Sharir et al., «La aneuploidía hace que las células cancerosas sean vulnerables a la inhibición del punto de control mitótico», DOI: 10.1038/s41586-020-03114-6.
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03114-6