A rákos megbetegedéseknek közös „gyenge pontjuk”

Nemzetközi kutatócsoport, a Kaiserslauterni Műszaki Egyetem együttműködő vezetésével, azonosított egy univerzális gyenge pontot, amely a legtöbb rákkal összefüggő sejten megtalálható. Az eredmények hozzájárulhatnak olyan gyógyszerek kifejlesztéséhez, amelyek a daganattípusoktól függetlenül hatnak a tumorokra.

A kórosan magas kromoszómaszámú rákkal küzdő sejtek úgy tűnik, hogy egy bizonyos fehérjére vannak utalva a sejtosztódás során. A kutatók Németországból, Izraelből, Olaszországból és az Egyesült Államokból arról számolnak be a Nature folyóiratban, hogy a legtöbb tumor, függetlenül a szövet típusától, extra kromoszómákat tartalmaz, és ez a fehérje hatékony lehetőséget jelenthet a jövőben a különböző ráktípusok kezelésében.

„Egy sebezhető pontot találtunk a kromoszóma számának abnormális változásaiban a rákkal összefüggő sejtekben” – erősíti meg Dr. Zuzana Storchová, a Kaiserslauterni Műszaki Egyetem molekuláris genetikai professzora és a tanulmány társszerzője.

A normális, egészséges sejtek 46 kromoszómával rendelkeznek, de a rosszindulatú daganatok gyakran magas fokú abnormális rákkal állnak, amelyek eltérő számú kromoszómát tartalmaznak, általában 60 és 90 között. Ezeket az aneuploide rákkeltő sejteknek nevezik. Sokáig a kutatók azt hitték, hogy az aneuploidia a sejtek rákká válásának mellékhatása, de az elmúlt 15 évben egyre több bizonyíték mutat arra, hogy ez lehet a rák egyik hajtóereje. A közös jellemző, amely összeköti ezt az eltérő kromoszómát, döntő fontosságú lehet a rákkal való küzdelemben, függetlenül attól, hogy hol alakul ki a szervezetben.

A rák Achilles-sarka

Storchová és munkatársai kiterjedt kísérleteket végeztek közel 1000 emberi rákkal kapcsolatos sejtvonalon és laborban tenyésztett modellrák-sejteken. Végül egy KIF18A nevű fehérjét azonosítottak, amely az aneuploide rákkal küzdő sejtek számára létfontosságú a sejtosztódás egyik fontos folyamatában, a kromoszómák szétválasztásában (mitózis). Ha a kromoszómák szétválasztásában túl sok hiba történik, egy úgynevezett ellenőrző pont aktiválódik a spindelapparátusnál (amely a testvérkromoszómák szétválasztását koordinálja). Ez késlelteti a sejtosztódást, amíg a hibákat ki nem javítják. Az aneuploide sejtek azonban általában folytatják a mitózist, a plusz kromoszómák ellenére is, és több hibát követnek el a sejtosztódás során. A kutatók rájöttek, hogy ha ez az ellenőrző pont nem működik megfelelően, és nem tudja megállítani a sejtosztódást, akkor ezek a sejtek annyira sok hibát követnek el, hogy nem képesek túlélni. Emellett kiderült, hogy az KIF18A fehérje blokkolásával ezek a sejtek nagyobb valószínűséggel halnak meg, mint a normális kromoszómaszámú sejtek.

„Képesek voltunk a legmodernebb eszközöket alkalmazni egy ősi kérdésre a rákkutatásban: Mi az Achilles-sarka a kromoszóma számának változásainak a rákban?” – mondja Dr. Uri Ben-David, az izraeli Tel-Avivi Egyetem adjunktusa és a tanulmány társszerzője. „Izgatott vagyok, hogy eredményeink, ha klinikai környezetben megerősítést nyernek, különböző terápiás lehetőségeket nyithatnak meg a rákbetegek ellátásában.”

A KIF18A egy kinesin-motorfehérje, amely a mitózisos spindellhez kötődik és azt szabályozza; ez egy molekuláris struktúra, amely lehetővé teszi a kromoszómák helyes szétválását. A kutatók még nem tudják pontosan, miért viselkedik másként a KIF18A az aneuploide sejtekben, mint a normális sejtekben, de feltételezik, hogy ez segíti a megosztó sejtet abban, hogy fizikailag elhelyezze az abnormálisan magas kromoszómaszámot. Élő sejtek képalkotásával megfigyelték, hogy az aneuploide sejtek mitózisos spindelje más formát ölt, mint a normális sejtekben. Ez további kutatási irányokat vet fel.

„Jelenleg nincsenek olyan inhibitorok, amelyek blokkolják a KIF18A-t emberi sejtekben. Ha azonban jobban megértjük a mechanizmust, fejleszthetünk kémiai molekulákat, amelyek közvetlenül a KIF18A-t vagy a kapcsolódó folyamatokat célozzák meg” – mondja Storchová.

Véletlenből sikeres együttműködés

Storchová vizsgálja, hogy a túlzottan magas kromoszómák hogyan befolyásolják a sejtek fiziológiáját, működését és fejlődését a ráksejtekben. Néhány évvel ezelőtt megfigyelte, hogy a KIF18A kulcsfontosságú lehet az aneuploide modellrákban, de akkor még nem álltak rendelkezésre nyilvánosan elérhető adatok, amelyek az eredményt emberi rákkal összefüggésbe hozták volna. Ekkor félretette az eredményt, amíg 2017-ben találkozott Ben-David-del egy konferencián. Egy informális beszélgetés során elmondta, hogy közel 1000 rákkal kapcsolatos sejtvonalat vizsgált, hogy közös gyenge pontot találjon. Megemlítette a KIF18A-val kapcsolatos munkáját, és amikor Ben-David ellenőrizte az adatait, rájött, hogy ez a fehérje ebben a sejttípusban is fontos szerepet játszik. Az elmúlt évek további elemzései segítettek kizárni más fehérjéket és géneket, és megerősítették, hogy a KIF18A a lényeges összetevő.

„Ez arra emlékeztet minket, milyen fontos az informális tudományos csere” – mondja Storchová. „És rámutat arra, milyen összetett lehet a tudomány, és hogy néha hosszú utat kell megtennünk. Időbe telt, amíg elegendő bizonyíték gyűlt össze, hogy bebizonyítsuk, ez nem csupán egy véletlenszerű megfigyelés a modelljeinkben, hanem egy általánosabb elv.”

Ben-David egyetért, és hangsúlyozza az alapkutatás fontosságát, amely hosszú időt vehet igénybe, mielőtt orvosi áttörésekhez vezetne. „A klinikai felfedezések mindig az alapvető tudományos eredményekből származnak” – mondja. „Eredményeink mind sejtkultúrákon alapulnak, így még nem tudjuk, mennyire alkalmazhatók valódi emberi pácienseknél. Ennek ellenére ígéretes kutatási területeket nyitnak meg, amelyek végső soron befolyásolhatják a rákbetegek ellátását.”

Kutatás COVID-Időszakban

A koronavírus-járvány nagy kihívást jelentett a projekt számára, mivel sok laboratóriumi létesítményt ideiglenesen be kellett zárni. A munka első szerzője, Yael Cohen-Sharir, két nappal azelőtt fejezte be a záró kísérleteket a Tel-Avivi Egyetemen, hogy Izrael egy hónapos zárlatot vezetett be. A kutatócsoport, amelyhez a Milánói Egyetem, az Európai Onkológiai Intézet Olaszországban, valamint a Massachusetts Institute of Technology Broad Intézete, a Dana-Farber Rákkutató Intézet és a Vermonti Egyetem tartozott, segítette egymást – aki hozzáfért egy laborhoz, elvégezte a szükséges teszteket. „Minden pillanatban volt legalább egy labor a világon, amely nyitva volt és készen állt a segítségnyújtásra” – mondta Ben-David.

Storchová különösen dicsérte a TUK doktori hallgatóját, Sara Bernhardot, és a hallgató Lisa-Marie Stautmeistert az „abszolút nagyszerű munkáért”, hogy további méréseket végeztek, amelyek a munka befejezéséhez szükségesek voltak a járvány idején.

Az eredeti közleményre vonatkozó információk:

Yael Cohen-Sharir et al., „Aneuploidy renders cancer cells vulnerable to mitotic checkpoint inhibition”, DOI: 10.1038/s41586-020-03114-6.
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03114-6