Nádorová onemocnění mají společnou „slabinu“

Mezinárodní tým vědců pod kolaborativním vedením Technické univerzity Kaiserslautern identifikoval univerzální slabé místo, které se nachází ve většině rakovinných buněk. Tyto poznatky by mohly přispět k vývoji léků, které budou účinkovat proti nádorům bez ohledu na typ rakoviny.

Rakovinné buňky s abnormálně vysokým počtem chromozomů se zdají být závislé na určitém proteinu pro buněčné dělení. Pokud je jeho produkce blokována, většinou hynou, hlásí vědci z Německa, Izraele, Itálie a USA v časopise Nature. Protože více než 90 procent nádorů, bez ohledu na typ tkáně, obsahuje další chromozomy, mohl by tento protein představovat účinný cíl pro budoucí léčbu širokého spektra rakovin.

„Na rakovinných buňkách s abnormálním počtem chromozomů jsme našli zranitelné místo,“ potvrzuje Dr. Zuzana Storchová, profesorka molekulární genetiky na Technické univerzitě Kaiserslautern (TUK) v Německu a spoluautorka studie.

Normální, zdravé buňky mají 46 chromozomů, ale zlé nádory často tvoří vysoce abnormální rakovinné buňky, které obsahují odlišný počet chromozomů, obvykle mezi 60 a 90. Tyto buňky jsou označovány jako aneuploické rakovinné buňky. Dlouhou dobu vědci mysleli, že aneuploidie je vedlejším efektem buněk, které se stávají rakovinnými, ale v posledních 15 letech se stále více ukazuje, že může být jedním z hlavních hybatelů rakoviny. Hledání společného znaku spojeného s tímto odlišným počtem chromozomů by mohlo být klíčem k boji proti rakovině, bez ohledu na to, kde se v těle vyvíjí.

Rakovina má Achillovu patu

Storchová a její kolegové provedli rozsáhlé experimenty s téměř 1 000 buněčnými liniemi lidských rakovinných pacientů a laboratorně vypěstovanými modelovými rakovinnými buňkami. Nakonec identifikovali protein nazývaný KIF18A, který je pro aneuploické rakovinné buňky zásadní pro průběh důležitého procesu buněčného dělení (mitózy), a to chromosomové segregace. Pokud při segregaci chromozomů vznikne příliš mnoho chyb, aktivuje se kontrolní bod na tzv. spindle apparatus (struktuře, která koordinuje rozdělení sesterských chromatid), což zpomalí dělení buňky, dokud nejsou chyby opraveny. Aneuploidní rakovinné buňky však většinou pokračují v dělení i přes přítomnost dalších chromozomů a dělají více chyb během mitózy. Výzkumníci zjistili, že pokud kontrolní bod nefunguje správně a nedokáže zastavit dělení, buňky pravděpodobně zemřou, protože udělají tolik chyb, že se nedokážou uživit. Navíc zjistili, že pokud je protein KIF18A blokován, mají tyto buňky větší pravděpodobnost, že zemřou, než buňky s normálním počtem chromozomů.

„Byli jsme schopni použít nejmodernější nástroje na starou otázku v biologii rakoviny: Jaká je Achillova pata změn v počtu chromozomů u rakoviny?“ říká Dr. Uri Ben-David, docent na Tel Avivské univerzitě v Izraeli a spoluautor studie. „Jsem nadšený, že naše výsledky, pokud se potvrdí v klinickém prostředí, by mohly otevřít různé terapeutické cesty pro péči o pacienty s rakovinou.“

KIF18A je motorový protein kinesinu, který se váže na mitotický vřeténko a řídí ho; molekulární strukturu umožňující správné rozdělení chromozomů. Vědci zatím nevědí přesně, co dělá KIF18A v aneuploických buňkách jinak než v normálních buňkách, ale předpokládají, že nějak pomáhá dělivé se buňce fyzicky usadit abnormálně vysoký počet chromozomů. Při zobrazování živých buněk vidí, že mitotické vřeténko v aneuploických buňkách má jiný tvar než v normálních buňkách. To bude předmět dalšího výzkumu.

„Momentálně neexistují inhibitory, které by blokovaly KIF18A v lidských buňkách. Pokud však lépe pochopíme tento mechanismus, mohli bychom vyvinout chemické látky, které by napadly buď samotný KIF18A, nebo s ním související procesy,“ říká Storchová.

Náhoda vede ke spolupráci, která přinesla úspěch

Storchová zkoumá, jak nadměrný počet chromozomů ovlivňuje fyziologii buněk, jejich funkci a vývoj rakovinných buněk. Před několika lety si všimla, že KIF18A je zásadní pro modelové verze aneuploických rakovinných buněk, ale tehdy nebyly veřejně dostupné údaje, které by její nález potvrdily u lidských rakovin. Ponechala tento objev stranou, dokud se v roce 2017 nesetkala s Ben-Davidem na konferenci. Během neformálního rozhovoru vysvětlil, že zkoumá téměř 1 000 rakovinných buněčných linií pacientů, aby našel společnou slabinu. Zmínila svou práci na KIF18A, a když Ben-David ověřoval svá data, zjistil, že tento protein je pro tyto buňky rovněž klíčový. Další analýzy provedené v posledních letech mu pomohly vyloučit jiné proteiny a geny a dokázat, že KIF18A je hlavní složkou.

„To nám připomíná, jak je důležitá neformální výměna informací mezi vědci,“ říká Storchová. „A ukazuje, jak složitá může být věda, a že někdy musíme urazit dlouhou cestu. Trvalo nám nějakou dobu, než jsme shromáždili dostatek důkazů, abychom ukázali, že nejde jen o náhodné pozorování platné v našich modelech, ale že jde o obecnější princip.“

Ben-David souhlasí a zdůrazňuje význam základního výzkumu, který může trvat dlouho, než povede k lékařským průlomům. „Klinické objevy vždy vycházejí ze základního vědeckého poznání,“ říká. „Naše výsledky jsou založeny na buněčných kulturách, a proto zatím nevíme, jak dobře se dají přenést na skutečné lidské pacienty. Přesto otevírají slibné oblasti výzkumu, které mají potenciál nakonec ovlivnit péči o pacienty s rakovinou.“

Výzkum v době COVIDu

Pandemie koronaviru představovala velkou výzvu pro projekt, protože mnoho laboratoří muselo být dočasně uzavřeno. Hlavní autorka studie, Yael Cohen-Sharir, dokončila klíčové experimenty na Telavivské univerzitě dva dny před tím, než Izrael vstoupil do měsíčního uzavření. Výzkumný tým, který zahrnoval také univerzitu v Miláně, Evropský institut pro onkologii v Itálii, Broad Institute z Massachusetts Institute of Technology a Harvard University, Dana Farber Cancer Institute a University of Vermont v USA, si navzájem pomáhal – kdo měl přístup do laboratoře, prováděl potřebné testy. „V každém okamžiku jsme měli alespoň jedno laboratoř někde na světě, která byla otevřená a ochotná nám pomoci,“ řekl Ben-David.

Storchová zvlášť ocenila doktorandku TUK Saru Bernhardovou a studentku Lisu-Marie Stautmeister za jejich „absolutně skvělou práci“ při provádění dalších měření, která byla nutná k dokončení studie během pandemie.

Poznámky k původní publikaci:

Yael Cohen-Sharir et al., „Aneuploidy činí rakovinné buňky zranitelnými vůči inhibici mitotického kontrolního bodu“, DOI: 10.1038/s41586-020-03114-6.
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03114-6