Le malattie oncologiche condividono una "debolezza"

Un team internazionale di ricercatori sotto la guida collaborativa del Politecnico di Kaiserslautern ha identificato una vulnerabilità universale presente nella maggior parte delle cellule tumorali. Questi risultati potrebbero contribuire allo sviluppo di farmaci efficaci contro i tumori indipendentemente dal tipo di cancro.

Le cellule tumorali con un numero anormalmente elevato di cromosomi sembrano dipendere da una specifica proteina per la divisione cellulare. La maggior parte di esse muore quando la produzione di questa proteina viene bloccata, riferiscono i ricercatori provenienti da Germania, Israele, Italia e USA sulla rivista Nature. Poiché oltre il 90% dei tumori, indipendentemente dal tessuto di origine, contiene cromosomi aggiuntivi, questa proteina potrebbe rappresentare un punto di intervento efficace per permettere trattamenti contro una vasta gamma di tipi di cancro in futuro.

„Abbiamo individuato un punto debole nelle cellule tumorali con un numero anomalo di cromosomi”, conferma la Dr.ssa Zuzana Storchová, professoressa di genetica molecolare al Politecnico di Kaiserslautern (TUK) in Germania e co-autrice dello studio.

Le cellule normali e sane possiedono 46 cromosomi, ma i tumori maligni sono spesso composti da cellule cancerose altamente anomale, che presentano un numero deviato di cromosomi, solitamente tra 60 e 90. Queste vengono chiamate cellule cancerose aneuploidi. Per molto tempo, i ricercatori hanno pensato che l'aneuploidia fosse un effetto secondario della trasformazione tumorale, ma negli ultimi 15 anni si stanno consolidando le evidenze che questa possa essere una delle forze trainanti del cancro. La ricerca di un tratto comune associato a questa deviazione nel numero di cromosomi potrebbe essere decisiva per combattere il cancro, indipendentemente dalla sua localizzazione nel corpo.

Il cancro ha un punto debole

Storchová e il suo team hanno condotto esperimenti approfonditi su quasi 1.000 linee cellulari di tumori umani e cellule modello coltivate in laboratorio. Alla fine, hanno identificato una proteina chiamata KIF18A, essenziale per le cellule tumorali aneuploidi per completare un importante processo di divisione cellulare (mitosi), chiamato segregazione dei cromosomi. Quando si verificano troppi errori durante la segregazione dei cromosomi, si attiva un punto di controllo chiamato spindle (il fuso mitotico, che coordina la divisione dei cromosomi fratelli). Questo ritarda la divisione cellulare fino alla correzione degli errori. Tuttavia, le cellule tumorali aneuploidi continuano a dividersi, nonostante i cromosomi in eccesso, e commettono più errori durante la mitosi. I ricercatori hanno scoperto che, se il punto di controllo non funziona correttamente e non riesce a fermare la divisione, queste cellule sembrano accumulare così tanti errori da non poter sopravvivere. Inoltre, hanno trovato che, bloccando la proteina KIF18A, queste cellule hanno maggiori probabilità di morire rispetto a quelle con un numero normale di cromosomi.

„Siamo riusciti ad applicare strumenti all'avanguardia a una domanda antica della biologia del cancro: qual è il punto debole delle variazioni nel numero di cromosomi nel cancro?”, afferma il Dr. Uri Ben-David, assistente professore all'Università di Tel Aviv in Israele e co-autore dello studio. „Sono entusiasta che i nostri risultati, se confermati in ambito clinico, possano aprire diverse strade terapeutiche per la cura dei pazienti oncologici.”

KIF18A è una proteina motrice della famiglia delle kinesine, che si lega e regola il fuso mitotico, una struttura molecolare che permette una corretta divisione dei cromosomi. I ricercatori non sanno ancora esattamente cosa differenzia KIF18A nelle cellule aneuploidi rispetto a quelle normali, ma sospettano che aiuti in qualche modo la cellula in divisione a contenere l'elevato numero di cromosomi. Attraverso l'imaging di cellule vive, osservano che il fuso mitotico nelle cellule aneuploidi assume una forma diversa rispetto a quello delle cellule normali. Questo rappresenta un possibile punto di partenza per ulteriori studi.

„Attualmente non ci sono inibitori che blocchino KIF18A nelle cellule umane. Tuttavia, se comprendiamo meglio il meccanismo, potremmo sviluppare molecole chimiche in grado di aggredire KIF18A stesso o i processi ad essa collegati”, afferma Storchová.

Dal caso alla collaborazione di successo

Storchová studia come il sovraccarico di cromosomi influenzi la fisiologia, la funzione e lo sviluppo delle cellule tumorali. Alcuni anni fa, lei e il suo team avevano osservato che KIF18A sembrava essere essenziale per modelli di cellule tumorali aneuploidi, ma all'epoca non esistevano dati pubblicamente disponibili per estendere questa scoperta ai tumori umani. Ha messo da parte questa scoperta, fino a quando nel 2017 ha incontrato Ben-David a una conferenza. Durante una conversazione informale, lui ha spiegato di aver analizzato quasi 1.000 linee cellulari di pazienti oncologici alla ricerca di una vulnerabilità comune. Ha menzionato il suo lavoro su KIF18A, e quando ha verificato i suoi dati, ha scoperto che anche questa proteina era di grande importanza per quelle cellule. Analisi successive condotte negli anni successivi hanno permesso di escludere altri proteine e geni, confermando che KIF18A rappresenta il componente fondamentale.

„Ci ricorda quanto sia importante lo scambio informale tra scienziati”, afferma Storchová. „E dimostra quanto la scienza possa essere complessa, e che a volte bisogna percorrere un lungo cammino. Ci è voluto del tempo prima di raccogliere abbastanza prove per dimostrare che questa non fosse solo un'osservazione casuale valida nei nostri modelli, ma un principio più generale.”

Ben-David ha concordato e sottolinea l'importanza della ricerca di base, che può richiedere molto tempo prima di portare a scoperte mediche. „Le scoperte cliniche nascono sempre da scoperte scientifiche fondamentali”, afferma. „I nostri risultati si basano tutti su colture cellulari e quindi non sappiamo ancora quanto possano essere applicabili ai pazienti umani reali. Tuttavia, aprono campi di ricerca promettenti che potrebbero, in ultima analisi, influenzare le cure per i pazienti oncologici.”

Ricerca in tempi di COVID

La pandemia di coronavirus ha rappresentato una grande sfida per il progetto, poiché molte strutture di laboratorio sono state temporaneamente chiuse. La prima autrice dello studio, Yael Cohen-Sharir, ha concluso gli esperimenti principali all'Università di Tel Aviv due giorni prima che Israele entrasse in un lockdown di un mese. Il team di ricerca, che includeva anche l'Università di Milano, l'Istituto Europeo di Oncologia in Italia, il Broad Institute del Massachusetts Institute of Technology e della Harvard University, il Dana-Farber Cancer Institute e l'Università del Vermont negli USA, si è aiutato a vicenda: chi aveva accesso a un laboratorio, eseguiva i test necessari. "In ogni momento, avevamo almeno un laboratorio nel mondo aperto e disponibile a darci una mano", ha detto Ben-David.

Storchová ha lodato in particolare la dottoranda della TUK, Sara Bernhard, e la studentessa Lisa-Marie Stautmeister, per il loro lavoro "assolutamente straordinario" di eseguire ulteriori misurazioni necessarie per completare lo studio durante la pandemia.

Note sulla pubblicazione originale:

Yael Cohen-Sharir et al., «L'aneuploidia rende le cellule tumorali vulnerabili all'inibizione del checkpoint mitotico», DOI: 10.1038/s41586-020-03114-6.
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03114-6