Nowotwory nowotworowe mają wspólną „słabość”

Zespół międzynarodowych badaczy pod wspólnym kierownictwem Technische Universität Kaiserslautern zidentyfikował uniwersalną słabość, którą można znaleźć w większości komórek nowotworowych. Wyniki te mogą przyczynić się do opracowania leków działających przeciwko guzom niezależnie od typu nowotworu.

Komórki nowotworowe z nienormalnie wysoką liczbą chromosomów wydają się być zależne od określonego białka odpowiedzialnego za podział komórki. Większość z nich umiera, gdy produkcja tego białka jest zablokowana, informują naukowcy z Niemiec, Izraela, Włoch i USA w czasopiśmie Nature. Ponieważ ponad 90 procent nowotworów, niezależnie od typu tkanki, zawiera dodatkowe chromosomy, to właśnie to białko może stanowić skuteczny punkt wyjścia do opracowania metod leczenia wielu rodzajów raka w przyszłości.

„Znaleźliśmy w komórkach nowotworowych z nienormalną liczbą chromosomów wrażliwe miejsce”, potwierdza dr Zuzana Storchová, profesor genetyki molekularnej na Technische Universität Kaiserslautern (TUK) w Niemczech i współautorka badania.

Normalne, zdrowe komórki mają 46 chromosomów, ale złośliwe guzy często składają się z wysoce anormalnych komórek nowotworowych, które zawierają odchylenia w liczbie chromosomów, zazwyczaj od 60 do 90. Nazywa się je komórkami aneuploidalnymi. Przez długi czas naukowcy myśleli, że aneuploidia jest skutkiem ubocznym komórek stających się nowotworowymi, ale w ciągu ostatnich 15 lat pojawiły się dowody, że może ona być jednym z głównych napędów rozwoju raka. Poszukiwanie wspólnej cechy związanej z tą odmienną liczbą chromosomów może być kluczowe w walce z rakiem, niezależnie od miejsca jego rozwoju w ciele.

Rak ma swoją słabą stronę

Storchová i jej zespół przeprowadzili obszerne eksperymenty na prawie 1000 linii komórkowych ludzkich pacjentów z rakiem oraz modelowych komórkach nowotworowych hodowanych w laboratorium. Ostatecznie zidentyfikowali białko o nazwie KIF18A, które jest niezbędne dla aneuploidalnych komórek nowotworowych do przejścia przez kluczowy proces podziału komórki (mitozę), zwanego segregacją chromosomów. Gdy podczas segregacji chromosomów pojawia się zbyt wiele błędów, aktywowany jest punkt kontrolny na tak zwanym wrzecionie (które koordynuje podział chromosomów siostrzanych). Wówczas podział komórki jest opóźniany, aż błędy zostaną naprawione. Jednak komórki aneuploidalne zazwyczaj kontynuują podział, mimo dodatkowych chromosomów, i popełniają więcej błędów podczas mitozy. Naukowcy odkryli, że jeśli punkt kontrolny nie działa poprawnie i nie potrafi zatrzymać podziału, komórki te popełniają tak wiele błędów, że nie są w stanie przeżyć. Dodatkowo stwierdzili, że gdy białko KIF18A jest zablokowane, te komórki mają większą skłonność do śmierci niż komórki z prawidłową liczbą chromosomów.

„Zdołaliśmy zastosować najnowocześniejsze narzędzia do odpowiedzi na starą pytanie w biologii raka: jaka jest słaba strona zmian liczby chromosomów w raku?”, mówi dr Uri Ben-David, adiunkt na Uniwersytecie w Tel Awiwie w Izraelu i współautor badania. „Jestem podekscytowany, że nasze wyniki, jeśli potwierdzą się w warunkach klinicznych, mogą otworzyć różne drogi terapeutyczne w leczeniu pacjentów z rakiem.”

KIF18A jest motorycznym białkiem kinesinowym, które wiąże się z wrzecionem mitotycznym i je reguluje; jest to struktura molekularna umożliwiająca prawidłowy podział chromosomów. Naukowcy jeszcze nie wiedzą dokładnie, co sprawia, że KIF18A w komórkach aneuploidalnych działa inaczej niż w normalnych, ale przypuszczają, że pomaga dzielącym się komórkom fizycznie pomieścić odchylenia w liczbie chromosomów. Obserwując żywe komórki za pomocą obrazowania, widzą, że wrzeciono mitotyczne w komórkach aneuploidalnych ma inną formę niż w normalnych. To będzie punktem wyjścia do dalszych badań.

„Obecnie nie ma inhibitorów, które blokowałyby KIF18A w ludzkich komórkach. Jeśli jednak lepiej zrozumiemy ten mechanizm, możemy opracować chemiczne związki, które będą atakować KIF18A lub związane z nim procesy”, mówi Storchová.

Przypadkowa współpraca przyniosła sukces

Storchová bada, jak nadliczbowe chromosomy wpływają na fizjologię komórek, ich funkcje i rozwój komórek nowotworowych. Kilka lat temu zauważyła, że KIF18A wydaje się być niezbędne dla modelowych wersji komórek aneuploidalnych, ale wówczas nie było dostępnych publicznie danych, które pozwoliłyby przenieść te wyniki na ludzkie nowotwory. Odłożyła ten wątek na bok, aż w 2017 roku spotkała na konferencji dr Ben-David. Podczas nieformalnej rozmowy wyjaśnił, że przebadał prawie 1000 linii komórkowych pacjentów z rakiem, szukając wspólnej słabości. Wspomniała o swojej pracy nad KIF18A, a gdy on sprawdził swoje dane, okazało się, że to białko jest równie ważne dla tych komórek. Dalsze analizy przeprowadzone w ostatnich latach pomogły im wykluczyć inne białka i geny oraz potwierdzić, że KIF18A jest kluczowym składnikiem.

„Przypomina nam to, jak ważna jest nieformalna wymiana informacji między naukowcami”, mówi Storchová. „I pokazuje, jak skomplikowana może być nauka, i że czasami trzeba przejść długą drogę. Trochę czasu zajęło nam zebranie wystarczających dowodów, aby pokazać, że to nie jest tylko przypadkowe spostrzeżenie, które dotyczy naszych modeli, lecz że jest to bardziej uniwersalne zjawisko.”

Ben-David zgodził się i podkreślił znaczenie badań podstawowych, które mogą długo czekać na przełom kliniczny. „Odkrycia kliniczne zawsze wynikają z podstawowej wiedzy naukowej”, mówi. „Nasze wyniki opierają się na hodowlach komórkowych, więc jeszcze nie wiemy, jak dobrze można je przenieść na rzeczywistych pacjentów. Niemniej jednak otwierają one obiecujące dziedziny badań, które mogą ostatecznie wpłynąć na opiekę nad pacjentami z rakiem.”

Badania w czasach COVID

Pandemia koronawirusa stanowiła poważne wyzwanie dla projektu, ponieważ wiele laboratoriów musiało zostać tymczasowo zamkniętych. Główna autorka pracy, Yael Cohen-Sharir, zakończyła eksperymenty końcowe na Uniwersytecie w Tel Awiwie na dwa dni przed tym, jak Izrael wprowadził miesięczny lockdown. Zespół badawczy, w skład którego wchodziły również Uniwersytet w Mediolanie, Europejski Instytut Onkologii we Włoszech, Broad Institute MIT i Harvard, Dana-Farber Cancer Institute oraz Uniwersytet Vermont w USA, wspierał się nawzajem — kto miał dostęp do laboratorium, wykonywał niezbędne testy. „Na każdym etapie mieliśmy co najmniej jedno laboratorium na świecie, które było otwarte i gotowe do pomocy”, powiedział Ben-David.

Storchová szczególnie pochwaliła doktorantkę TUK, Sarę Bernhard, oraz studentkę Lisę-Marie Stautmeister za ich „absolutnie wspaniałą pracę” przy wykonywaniu dodatkowych pomiarów, które były konieczne do ukończenia badań podczas pandemii.

Informacje o oryginalnej publikacji:

Yael Cohen-Sharir i in., „Aneuploidy czyni komórki nowotworowe podatne na hamowanie punktu kontrolnego mitozy”, DOI: 10.1038/s41586-020-03114-6.
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03114-6