Kankerziekten hebben een gemeenschappelijke "zwakte"

Een internationaal onderzoeksteam onder leiding van de Technische Universiteit Kaiserslautern heeft een universele zwakte ontdekt die in de meeste kankercellen voorkomt. De bevindingen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van medicijnen die onafhankelijk van het type kanker tegen tumoren werken.

Kankercellen met een abnormaal hoog aantal chromosomen lijken afhankelijk te zijn van een bepaald eiwit voor de celdeling. Ze sterven grotendeels af wanneer de productie ervan wordt geblokkeerd, melden de onderzoekers uit Duitsland, Israël, Italië en de VS in het tijdschrift Nature. Aangezien meer dan 90 procent van de tumoren, ongeacht het weefseltype, extra chromosomen bevatten, zou dit eiwit een effectieve aanpak kunnen vormen om de behandeling van verschillende soorten kanker in de toekomst mogelijk te maken.

„We hebben bij kankercellen met een abnormaal aantal chromosomen een kwetsbare plek gevonden”, bevestigt Dr. Zuzana Storchová, hoogleraar moleculaire genetica aan de Technische Universiteit Kaiserslautern (TUK) in Duitsland en coauteur van de studie.

Normale, gezonde cellen hebben 46 chromosomen, maar kwaadaardige tumoren bestaan vaak uit sterk afwijkende kankercellen die een afwijkend aantal bevatten, meestal tussen 60 en 90 chromosomen. Ze worden aangeduid als aneuploïde kankercellen. Lange tijd dachten onderzoekers dat aneuploidie een bijeffect was van cellen die kwaadaardig werden, maar in de afgelopen 15 jaar worden de aanwijzingen sterker dat dit een van de drijvende krachten achter kanker zou kunnen zijn. Het zoeken naar een gemeenschappelijk kenmerk dat verband houdt met dit afwijkende aantal chromosomen, zou cruciaal kunnen zijn om kanker te bestrijden, ongeacht waar deze zich in het lichaam ontwikkelt.

Kanker heeft een Achillespees

Storchová en haar medewerkers voerden uitgebreide experimenten uit met bijna 1.000 cellijnen van menselijke kankerpatiënten en in het laboratorium gekweekte modelkankercellen. Uiteindelijk identificeerden ze een eiwit genaamd KIF18A, dat essentieel is voor aneuploïde kankercellen om een belangrijk proces van de celdeling (mitose), de zogenaamde chromosoomsegregatie, te doorlopen. Wanneer er te veel fouten worden gemaakt bij de segregatie van chromosomen, wordt een controlepunt geactiveerd bij de zogenaamde spoelfiguur (die de verdeling van zusterchromatiden coördineert). Vervolgens wordt de celdeling vertraagd totdat de fouten zijn gecorrigeerd. Aneuploïde kankercellen blijven echter meestal doorgaan, ondanks de extra chromosomen, en maken meer fouten tijdens de mitose. De onderzoekers ontdekten dat deze cellen, wanneer het controlepunt niet goed functioneert en de deling niet kan stoppen, blijkbaar zoveel fouten maken dat ze niet kunnen overleven. Daarnaast vonden ze dat wanneer het KIF18A-eiwit wordt geblokkeerd, deze cellen waarschijnlijker sterven dan cellen met een normaal aantal chromosomen.

„We zijn erin geslaagd om de meest geavanceerde instrumenten toe te passen op een oude vraag in de kankerbiologie: wat is de Achillespees van veranderingen in het aantal chromosomen bij kanker?”, zegt Dr. Uri Ben-David, assistent-professor aan de Tel Aviv University in Israël en coauteur van de studie. „Ik ben enthousiast dat onze resultaten, als ze klinisch worden bevestigd, verschillende therapeutische wegen kunnen openen voor de behandeling van kankerpatiënten.”

KIF18A is een kinesine-motor-eiwit dat zich bindt aan de mitotische spoelfiguur en deze reguleert; een moleculaire structuur die een correcte chromosoomscheiding mogelijk maakt. De onderzoekers weten nog niet precies wat KIF18A in aneuploïde cellen anders maakt dan in normale cellen, maar ze vermoeden dat het de delende cel op de een of andere manier helpt om de abnormaal hoge hoeveelheid chromosomen fysiek te verwerken. Door levende cellen te beeldvormen, zien ze dat de mitotische spoelfiguur in de aneuploïde cellen een andere vorm heeft dan in normale cellen. Dit zal een uitgangspunt zijn voor verder onderzoek.

„Op dit moment zijn er geen remmers die KIF18A in menselijke cellen blokkeren. Als we echter het mechanisme beter begrijpen, zouden we mogelijk chemische moleculen kunnen ontwikkelen die KIF18A zelf of de daarmee verbonden processen aanvallen”, zegt Storchová.

Per toeval wordt succesvolle samenwerking

Storchová onderzoekt hoe overschot aan chromosomen de cellulaire fysiologie, functie en ontwikkeling van kankercellen beïnvloedt. Enkele jaren geleden observeerden zij en haar team dat KIF18A essentieel leek te zijn voor modelversies van aneuploïde kankercellen, maar destijds waren er geen openbaar toegankelijke gegevens om de bevindingen op menselijke kankersoorten over te dragen. Ze liet de bevinding toen liggen totdat ze in 2017 Ben-David ontmoette op een conferentie. Tijdens een informeel gesprek vertelde hij dat hij bijna 1.000 kankercellijnen van patiënten had onderzocht om naar een gemeenschappelijke zwakte te zoeken. Ze noemde haar werk over KIF18A, en toen hij zijn gegevens vergeleek, ontdekte hij dat het eiwit ook voor deze cellen van groot belang was. Verdere analyses die de afgelopen jaren zijn uitgevoerd, hielpen hen andere eiwitten en genen uit te sluiten en bewezen dat KIF18A de essentiële component is.

„Het herinnert ons eraan hoe belangrijk informele uitwisseling tussen wetenschappers is”, zegt Storchová. „En het laat zien hoe complex wetenschap kan zijn, en dat we soms een lange weg moeten afleggen. Het heeft enige tijd geduurd voordat we voldoende bewijs hadden om te laten zien dat dit niet slechts een toevallige observatie is die in onze modellen geldt, maar dat het een algemener principe vertegenwoordigt.”

Ben-David stemde hiermee in en benadrukte het belang van fundamenteel onderzoek, dat lang kan duren voordat het leidt tot medische doorbraken. „Klinische ontdekkingen ontstaan altijd uit fundamentele wetenschappelijke inzichten”, zegt hij. „Onze resultaten zijn allemaal gebaseerd op celkweken en we weten nog niet hoe goed ze kunnen worden toegepast op echte menselijke patiënten. Toch openen ze veelbelovende onderzoeksgebieden die uiteindelijk de behandeling van kankerpatiënten kunnen beïnvloeden.”

Onderzoek in COVID-tijden

De coronavirus-pandemie vormde een grote uitdaging voor het project, omdat veel laboratoriumfaciliteiten tijdelijk moesten sluiten. De eerste auteur van de studie, Yael Cohen-Sharir, beëindigde de sluitingsexperimenten aan de Universiteit van Tel Aviv twee dagen voordat Israël een maandlange lockdown inging. Het onderzoeksteam, waaronder de Universiteit van Milaan, het Europese Instituut voor Oncologie in Italië, het Broad Institute van het Massachusetts Institute of Technology en Harvard University, het Dana-Farber Cancer Institute en de Universiteit van Vermont in de VS, hielp elkaar – wie toegang had tot een laboratorium, voerde de benodigde tests uit. „Op elk moment hadden we minstens één laboratorium ergens ter wereld dat open en bereid was ons te helpen”, zei Ben-David.

Storchová prees vooral de TUK-onderzoeker Sara Bernhard en de student Lisa-Marie Stautmeister voor hun „absoluut geweldige werk” om aanvullende metingen uit te voeren die nodig waren voor de afronding van het onderzoek tijdens de pandemie.

Informatie over de originele publicatie:

Yael Cohen-Sharir et al., „Aneuploidy renders cancer cells vulnerable to mitotic checkpoint inhibition”, DOI: 10.1038/s41586-020-03114-6.
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03114-6