Au-delà de la dissuasion : des lignes intégrées réduisent les risques et la complexité

Lors de la fabrication des ADCs, la mise en commun ou la formulation garantit que la recette est respectée avec la plus grande protection de l'opérateur et du produit, tout en minimisant la perte de produit. © Syntegon

Le nettoyage extérieur des contenants remplis élimine les résidus puissants de l'extérieur – pour protéger le personnel et les processus en aval. © Syntegon

Syntegon soutient ses clients dans le monde entier avec des lignes de flacons intégrées pour la fabrication de médicaments hautement actifs. © Syntegon

Les interventions avec des gants permettent des interventions nécessaires dans l'environnement isolé tout en protégeant à la fois le produit et le personnel d'exploitation. © Syntegon

Avant que les fioles n'entrent dans le processus de remplissage à haute puissance, elles sont soigneusement nettoyées. © Syntegon

Pour les lignes Vial à haute puissance, un isolateur intégré est le choix préféré et souvent aussi le plus robuste. © Syntegon

Sarah Springer est responsable mondiale des produits pour les flacons, ampoules et systèmes de remplissage chez Syntegon. © Syntegon

Les principes actifs pharmaceutiques à haute puissance (HPAPIs) et les médicaments à haute puissance tels que les conjugués anticorps-médicaments (ADCs) gagnent en importance. La demande croissante met les fabricants pharmaceutiques et biotechnologiques ainsi que les CDMOs sous une pression croissante : ils doivent concilier confinement, protection du produit et des opérateurs, conformité réglementaire et efficacité opérationnelle. La clé du succès réside dans une ligne de production sans faille, qui répond à ces exigences avec une solution globale.

Le secteur pharmaceutique connaît une forte croissance des principes actifs pharmaceutiques à haute puissance (HPAPIs) et des médicaments à haute puissance tels que les conjugués anticorps-médicaments (ADCs). Selon un rapport récent de GlobalData1, les ADC biopharmaceutiques innovants évoluent actuellement de produits de niche vers une forme thérapeutique majeure. À l’avenir, de plus en plus d’ADCs atteindront le statut de blockbuster. Par ailleurs, le nombre total d’ADCs en développement ou commercialisés a triplé au cours des cinq dernières années. La majorité des ADC développés jusqu’à présent sont utilisés pour traiter le cancer, mais il existe également un potentiel énorme dans les maladies auto-immunes, infectieuses, cardiovasculaires et métaboliques.

La Chine figure actuellement parmi les marchés leaders dans le développement précoce des ADC et dans le lancement d’études cliniques. Les dépôts de brevets y sont particulièrement élevés et le nombre de lignes de production installées ne cesse d’augmenter. Les États-Unis et l’Europe se concentrent davantage sur les phases avancées de développement et l’approbation finale. Les activités réglementaires mondiales reflètent la confiance croissante dans l’utilité clinique des ADC. Parallèlement, d’importants investissements de l’industrie confirment que les médicaments à haute puissance constituent une priorité stratégique à long terme avec un fort potentiel de croissance. Entre 2017 et 2024, le chiffre d’affaires mondial est passé de 1,6 à 13,6 milliards de dollars américains, soit un taux de croissance annuel moyen de 35,8 %. D’ici 2031, le marché devrait atteindre 65,2 milliards de dollars américains, porté par une augmentation du nombre d’ADC approuvés et une part croissante de produits à fort chiffre d’affaires.

Les plus grands défis du processus de remplissage et de fermeture

Bien que cette perspective de marché offre un potentiel énorme pour les fabricants pharmaceutiques, biotechnologiques et les CDMOs, la mise en commun ou la formulation, le conditionnement et la manipulation ultérieure de ces médicaments à haute puissance coûteux leur posent une série de défis. Les ADC sont presque exclusivement fabriqués sous forme lyophilisée pour garantir leur stabilité et prolonger leur durée de conservation. D’un point de vue économique, chaque goutte compte. Ce n’est qu’en réduisant au minimum la perte de produit et en remplissant précisément chaque flacon que les fabricants peuvent rendre les ADC commercialement rentables.

Outre le rendement du produit, la protection fiable du produit et du personnel conformément aux réglementations internationales est une autre condition essentielle. Par exemple, l’Annexe 12 du GMP de l’UE impose une séparation stricte entre la zone de processus aseptique et les opérateurs. Pour les médicaments à haute puissance, le confinement est essentiel pour garantir d’une part une intégrité constante du produit et d’autre part protéger les personnes du contact avec des principes actifs à haute puissance et des médicaments finis. Les isolateurs ainsi qu’un nettoyage et un lavage efficaces et pratiques sont cruciaux pour réduire l’intervention humaine et assurer une qualité optimale. Cela nécessite une conception uniforme pour le traitement des flacons à haute puissance tout au long de la ligne : du pooling, nettoyage, stérilisation, remplissage, lyophilisation, scellement, nettoyage extérieur, et au-delà.

Confinement par conception

La conception d’une nouvelle ligne de flacons pour médicaments à haute puissance doit dès le départ prendre en compte le confinement et un contrôle de processus cohérent. Cela concerne non seulement l’étape principale de remplissage et de fermeture, mais aussi les étapes en amont. Dans la fabrication des ADC, le pooling ou la formulation joue un rôle crucial. Il garantit que le HPAPI – la substance active concentrée dont dérive le médicament à haute puissance – est mélangé en toute sécurité avec les additifs nécessaires, tout en maintenant une séparation stricte entre le produit et les opérateurs. Cela nécessite des redondances appropriées, par exemple pour les instruments de mesure et la filtration de l’air, ainsi que des interfaces dédiées entre le pooling et le remplissage.

De même, l’équipement de remplissage et de fermeture doit être doté d’un confinement adéquat. Pour les lignes de flacons, un isolateur intégré est la solution privilégiée et souvent la plus robuste. Les stations de remplissage intégrées, la réduction des zones toxiques et les processus hautement automatisés réduisent les interventions manuelles. Les changements automatisés sans outils, les systèmes de transport doux ainsi que les dispositifs automatisés de chargement et de déchargement pour le lyophilisateur rendent l’exploitation plus sûre pour le produit et l’opérateur, tout en augmentant considérablement le rendement. De plus, la facilité de nettoyage doit être intégrée dès le départ pour éviter toute présence de résidus à haute puissance après chaque lot. Une combinaison de nettoyage extérieur et de lavage de toutes les pièces non amovibles est actuellement la meilleure option, à prendre en compte dès la phase de maquette d’une nouvelle ligne.

Une ligne, de nombreuses possibilités

La technologie de barrière intégrée et les fonctions additionnelles assurent un traitement encore plus sûr et efficace. Par exemple, un rack de test de filtre automatisé pour le test d’intégrité pré-utilisation post-stérilisation (PUPSIT) permet d’accroître la sécurité des patients et d’éviter la perte de lots en détectant les défauts de filtre avant tout contact avec le produit. La surveillance automatisée de la charge microbienne, active et passive, peut quant à elle prolonger les intervalles de changement des plaques de sédimentation, réduisant ainsi davantage les interventions manuelles tout en optimisant la sécurité du processus et la disponibilité des machines.

Parmi les autres options importantes figurent les systèmes de contrôle de gants hors ligne et en ligne, ainsi que des fonctions de remplissage intelligentes pour augmenter le rendement. La pesée et le remplissage précis au début et à la fin du cycle de production contribuent, par exemple, à augmenter le nombre de contenants correctement remplis et à valoriser au mieux le produit de haute qualité. De plus, la détection automatique et la correction des contenants sous-remplis soutiennent un processus de production efficace et minimisent la perte de produit. Pour exploiter pleinement leur potentiel, ces options devraient idéalement être intégrées dès la phase de planification d’une nouvelle ligne. Par ailleurs, il est souvent possible de moderniser ultérieurement des installations existantes, permettant ainsi aux fabricants d’améliorer leurs performances et la sécurité du processus même après leur mise en service.

Une approche intégrée clé en main

Grâce à la combinaison du pooling, du remplissage, des autres étapes de traitement et des options dans une ligne de production globale, les fabricants pharmaceutiques et les CDMOs bénéficient de nombreux avantages. Chaque installation peut être adaptée dès le départ aux exigences spécifiques des médicaments à haute puissance. Des interfaces clairement définies tout au long de la ligne facilitent la montée en puissance et optimisent l’ensemble du processus. Travailler avec un seul partenaire réduit la complexité des projets et leur conformité réglementaire, en minimisant les failles potentielles entre machines et fournisseurs. Cela permet également une qualification et une validation plus rapides, aidant finalement les fabricants à commercialiser plus rapidement de nouveaux ADC.

Pour que les lignes de flacons à haute puissance fonctionnent de manière fiable dès le premier jour, les fabricants ont besoin de plus qu’un simple constructeur de machines. Ils ont besoin d’un partenaire doté d’une connaissance approfondie du secteur, d’une compréhension claire des exigences réglementaires et d’un savoir-faire interne permettant d’offrir des services à valeur ajoutée tels que l’évaluation des produits, la vérification et la qualification, la vérification du lavage et des services tout au long du cycle de vie. En tant que partenaire stratégique pour le cycle de vie de l’industrie pharmaceutique et biotechnologique, Syntegon aide ses clients grâce à une approche pragmatique et intégrée pour minimiser risques et complexité. Alors que les ADC déploient un potentiel commercial croissant, Syntegon soutient déjà aujourd’hui ses clients dans le monde entier avec des lignes de flacons intégrées pour lancer rapidement et avec la plus haute qualité leurs médicaments à haute puissance sur le marché.

1 https://www.globaldata.com/store/report/antibody-drug-conjugate-market-landscape/ 
2 https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0.pdf