Wykraczając poza kontainment: Zintegrowane linie zmniejszają ryzyko i złożoność

Podczas produkcji ADC, łączenie lub formulacja zapewniają, że receptura jest spełniona z najwyższym poziomem ochrony operatora i produktu oraz przy minimalnej stracie produktu. © Syntegon

Czyszczenie zewnętrzne napełnionych pojemników usuwa silne pozostałości z zewnątrz – dla ochrony personelu i kolejnych procesów. © Syntegon

Syntegon wspiera klientów na całym świecie za pomocą zintegrowanych linii do produkcji fiolek do obróbki silnie działających leków. © Syntegon

Rękawice umożliwiają niezbędne interwencje w środowisku izolacyjnym, chroniąc zarówno produkt, jak i personel obsługujący. © Syntegon

Zanim fiolki trafią do procesu napełniania wysokiej mocy, są dokładnie czyszczone. © Syntegon

Dla wysokowydajnych linii Vial preferowanym i często najbardziej wytrzymałym wyborem jest zintegrowany izolator. © Syntegon

Sarah Springer jest Globalnym Menadżerem Produktów - fiolki, ampułki i systemy napełniające w Syntegon. © Syntegon

Wysoce potężne substancje farmaceutyczne (HPAPI) i wysoce potężne leki, takie jak koniugaty przeciwciał z lekami (ADC), zyskują na znaczeniu. Rosnące zapotrzebowanie wywiera coraz większą presję na producentów farmaceutycznych i biotechnologicznych oraz CDMO: muszą oni łączyć zabezpieczenie, ochronę produktu i operatora, zgodność z regulacjami oraz efektywność operacyjną. Kluczem do sukcesu jest bezproblemowa linia produkcyjna, która sprosta tym wymaganiom dzięki kompleksowemu rozwiązaniu.

Przemysł farmaceutyczny odnotowuje silny wzrost wysoce potężnych substancji farmaceutycznych (HPAPI) i wysoce potężnych leków, takich jak koniugaty przeciwciał z lekami (ADC). Według najnowszego raportu GlobalData1, innowacyjne biotechnologiczne ADC obecnie przechodzą od niszowych produktów do znaczącej formy terapii. W przyszłości coraz więcej ADC osiągnie status hitów sprzedażowych. W ciągu ostatnich pięciu lat łączna liczba aktywnie rozwijanych lub wprowadzanych na rynek ADC potroiła się. Większość dotychczas opracowanych ADC jest stosowana w leczeniu nowotworów, ale również w chorobach autoimmunologicznych, infekcjach oraz chorobach układu krążenia i metabolicznych, istnieje tu ogromny potencjał.

Chiny obecnie należą do czołowych rynków we wczesnej fazie rozwoju ADC i w inicjowaniu badań klinicznych. Zgłoszenia patentowe są powyżej średniej, a liczba zainstalowanych linii produkcyjnych stale rośnie. Stany Zjednoczone i Europa koncentrują się natomiast na późniejszych etapach rozwoju i końcowym zatwierdzeniu. Globalne działania regulacyjne odzwierciedlają rosnące zaufanie do klinicznego zastosowania ADC. Jednocześnie szerokie inwestycje przemysłu potwierdzają, że wysoce potężne leki stanowią długoterminowy priorytet strategiczny z dużym potencjałem wzrostu. W latach 2017–2024 globalny obrót wzrósł z 1,6 do 13,6 miliarda USD, co odpowiada średniemu rocznemu wskaźnikowi wzrostu na poziomie 35,8 procent. Do 2031 roku rynek prawdopodobnie osiągnie 65,2 miliarda USD, napędzany rosnącą liczbą zatwierdzonych ADC i coraz większym udziałem produktów o wysokiej sprzedaży.

Największe wyzwania w procesie napełniania i zamykania

Chociaż ten prognozowany rynek oferuje ogromny potencjał dla producentów farmaceutycznych i biotechnologicznych oraz CDMO, to jednak pooling, formulacja, napełnianie i dalsza obsługa tych kosztownych wysoce potężnych leków stawiają przed nimi szereg wyzwań. ADC są niemal wyłącznie produkowane w formie liofilizowanej, aby zapewnić ich stabilność i wydłużyć trwałość. Z ekonomicznego punktu widzenia liczy się każdy pojedynczy kropla. Tylko gdy strata produktu zostanie zminimalizowana do absolutnego minimum, a wszystkie fiolki będą precyzyjnie napełnione, producenci mogą uczynić ADC opłacalnymi produktami komercyjnymi.

Oprócz wydajności produktu, kluczowe jest również niezawodne zabezpieczenie produktu i personelu zgodnie z międzynarodowymi regulacjami. Na przykład, EU GMP Annex 12 wymaga ścisłego oddzielenia obszaru procesu aseptycznego od operatorów. W przypadku wysoce potężnych leków kontainment jest niezbędny, aby zapewnić stałą integralność produktu i chronić personel przed kontaktem z wysoce potężnymi substancjami i gotowymi lekami. Izolatory, skuteczne i praktyczne metody czyszczenia oraz washdown są kluczowe, aby zredukować ingerencję człowieka i zapewnić najwyższą jakość. Wymaga to jednolitego projektu linii do przetwarzania wysoce potężnych fiolki: od pooling, przez czyszczenie i sterylizację, aż po napełnianie, liofilizację, uszczelnianie, czyszczenie zewnętrzne i dalsze etapy.

Kontainment przez projekt

Projekt nowej linii fiolki do wysoce potężnych leków musi od początku uwzględniać kontainment i spójną kontrolę procesu. Dotyczy to nie tylko głównego procesu napełniania i zamykania, ale także wcześniejszych etapów. Przy produkcji ADC kluczową rolę odgrywa pooling i formulacja. Zapewnia to, że HPAPI – skoncentrowany aktywny składnik, z którego później powstaje wysoce potężny lek – jest bezpiecznie mieszany z potrzebnymi dodatkami, przy jednoczesnym zachowaniu ścisłego oddzielenia produktu od operatora. Wymaga to odpowiednich redundancji, na przykład w urządzeniach pomiarowych i filtracji powietrza, a także dedykowanych interfejsów między poolingiem a procesem napełniania.

Również sama linia do napełniania i zamykania wymaga odpowiedniego kontainmentu. Dla linii fiolki preferowanym i często najtrwalszym rozwiązaniem jest zintegrowany izolator. Zintegrowane stanowiska napełniania, minimalizacja toksycznych obszarów i wysoce zautomatyzowane procesy zmniejszają konieczność ręcznej obsługi. Automatyczne, beznarzędziowe zmiany konfiguracji, delikatne systemy transportowe oraz zautomatyzowane urządzenia do załadunku i rozładunku liofilizatora czynią operację znacznie bezpieczniejszą dla produktu i personelu, a jednocześnie mogą znacznie zwiększyć wydajność. Ponadto, konieczne jest, aby czyszczenie było integralną częścią linii od początku, tak aby po każdej partii nie pozostały żadne wysoce potężne resztki w strefie procesu. Obecnie najlepszą opcją jest kombinacja czyszczenia zewnętrznego i washdown wszystkich elementów nieusuwalnych, co powinno być uwzględnione już na etapie mock-up nowej linii.

Linia, wiele możliwości

Zintegrowana technologia barierowa i dodatkowe funkcje zapewniają jeszcze bezpieczniejszą i bardziej wydajną obsługę. Na przykład, zautomatyzowany system testowania filtrów do tzw. Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing (PUPSIT) pomaga zwiększyć bezpieczeństwo pacjentów i uniknąć strat partii, wykrywając defekty filtrów jeszcze przed kontaktem z produktem. Automatyczny, aktywny i pasywny monitoring liczby mikroorganizmów może z kolei wydłużyć interwały wymiany filtrów sedymentacyjnych, co dalej zmniejsza konieczność ręcznej obsługi i jednocześnie optymalizuje bezpieczeństwo procesu oraz dostępność maszyn.

Inne ważne opcje to zarówno systemy testowania rękawiczek offline i online, jak i inteligentne funkcje napełniania, które zwiększają wydajność produktu. Precyzyjne ważenie i napełnianie na początku i końcu cyklu produkcyjnego pomaga zwiększyć liczbę poprawnie napełnionych pojemników i optymalnie wykorzystać wysokiej jakości produkt. Ponadto, automatyczne wykrywanie i korekta niedopełnionych pojemników wspiera efektywny przebieg produkcji i minimalizuje straty produktu. Aby w pełni wykorzystać ich potencjał, te opcje powinny być uwzględnione i zintegrowane już na etapie planowania nowej linii. Jednocześnie, istnieje możliwość późniejszego modernizowania istniejących urządzeń, co pozwala producentom na dalsze zwiększanie wydajności i bezpieczeństwa procesu.

Zintegrowane podejście od jednego dostawcy

Dzięki połączeniu pooling, napełniania, kolejnych etapów przetwarzania oraz opcji w kompleksowej linii produkcyjnej, producenci farmaceutyczni i CDMO korzystają z wielu korzyści. Każda linia może być od początku dostosowana do specyficznych wymagań wysoce potężnych leków. Jasno zdefiniowane interfejsy na całej długości linii pomagają przyspieszyć uruchomienie i zoptymalizować cały proces. Współpraca z jednym partnerem zmniejsza złożoność projektów i ich zgodność regulacyjną, minimalizując potencjalne słabe punkty między maszynami a dostawcami. To z kolei umożliwia szybszą kwalifikację i walidację, a ostatecznie pomaga producentom szybciej wprowadzić na rynek nowe ADC.

Aby wysoce potężne linie fiolki działały niezawodnie od pierwszego dnia, producenci potrzebują więcej niż tylko producenta maszyn. Potrzebują partnera z głęboką wiedzą branżową, jasnym zrozumieniem wymagań regulacyjnych i własnym know-how, które umożliwi świadczenie dodatkowych usług wartości dodanej, takich jak oceny produktu, koncepcje testowania i walidacji, weryfikacja washdown i usługi na każdym etapie cyklu życia. Jako strategiczny partner w zakresie cyklu życia, Syntegon pomaga swoim klientom poprzez pragmatyczne, zintegrowane podejście, minimalizując ryzyko i złożoność. Podczas gdy ADC coraz bardziej wykazują potencjał komercyjny, Syntegon już dziś wspiera klientów na całym świecie, oferując zintegrowane linie fiolki, które pozwalają na szybkie i najwyższej jakości wprowadzenie wysoce potężnych leków na rynek.

1 https://www.globaldata.com/store/report/antibody-drug-conjugate-market-landscape/ 
2 https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0.pdf