Voor containment: geïntegreerde lijnen verminderen risico's en complexiteit

Bij de productie van ADC's zorgt het pooling of de formulering ervoor dat het recept wordt voldaan onder de hoogste operator- en productbescherming en met minimaal productverlies. © Syntegon

De buitenreiniging van de gevulde containers verwijdert krachtig residu van de buitenkant – ter bescherming van personeel en daaropvolgende processen. © Syntegon

Syntegon ondersteunt klanten wereldwijd met geïntegreerde fleslijnen voor de verwerking van hoogpotente geneesmiddelen. © Syntegon

Handschoenengriffe ermöglichen notwendige Eingriffe in der Isolatorumgebung und schützen dabei sowohl Produkt als auch das Bedienpersonal. © Syntegon

Voordat de vials in het hoogpotente vulproces komen, worden ze grondig gereinigd. © Syntegon

Voor hoogpotente Vial-lijnen is een geïntegreerde isolator de voorkeur en vaak ook de meest robuuste keuze. © Syntegon

Sarah Springer is Global Product Manager voor vials, ampullen en vulsystemen bij Syntegon. © Syntegon

Hoge potentieel farmaceutische werkstoffen (HPAPI's) en hoogpotente geneesmiddelen zoals Antilichaam-Werkstoff-Conjugaten (ADCs) winnen steeds meer aan belang. De toenemende vraag zet farmaceutische en biotechnologische producenten evenals CDMOs onder toenemende druk: zij moeten containment, product- en operatorbescherming, reglementaire naleving en operationele efficiëntie combineren. De sleutel tot succes ligt in een naadloze productielijn die deze eisen met een holistische oplossing beheert.

De farmaceutische industrie ziet een sterke groei in hoogpotentiele farmaceutische werkstoffen (HPAPI's) en hoogpotente geneesmiddelen zoals Antilichaam-Werkstoff-Conjugaten (ADCs). Volgens een recent rapport van GlobalData1 ontwikkelen zich innovatieve biopharmazeutische ADC's momenteel van nicheproducten tot een belangrijke therapeutische behandelmethode. In de toekomst zullen steeds meer ADC's de blockbuster-status bereiken. Ondertussen is het totale aantal actief ontwikkelde of op de markt gebrachte ADC's in de afgelopen vijf jaar verdrievoudigd. De meeste tot nu toe ontwikkelde ADC's worden ingezet voor de behandeling van kanker, maar er is ook enorm potentieel bij auto-immuun- en infectieziekten, evenals hart- en vaatziekten en stofwisselingsziekten.

China behoort momenteel tot de leidende markten in vroege ADC-ontwikkeling en bij het initiëren van klinische studies. Aanspraak op octrooien is bovengemiddeld hoog en het aantal geïnstalleerde productielijnen neemt gestaag toe. De VS en Europa richten zich daarentegen meer op de latere ontwikkelingsfasen en de uiteindelijke goedkeuring. De wereldwijde regelgevende activiteiten weerspiegelen het groeiende vertrouwen in het klinische nut van ADC's. Tegelijkertijd bevestigen uitgebreide investeringen van de industrie dat hoogpotente geneesmiddelen een strategische prioriteit met een hoog groeipotentieel vormen. Tussen 2017 en 2024 steeg de wereldwijde omzet van 1,6 naar 13,6 miljard US dollar, wat neerkomt op een gemiddelde jaarlijkse groei van 35,8 procent. Tot 2031 wordt de markt naar verwachting 65,2 miljard US dollar bereiken, aangedreven door een toenemend aantal goedgekeurde ADC's en een groeiend aandeel winstgevende producten.

De grootste uitdagingen in het fill-finish proces

Hoewel deze marktvooruitzichten enorme potentie bieden voor farmaceutische en biotechnologische producenten en CDMOs, vormen pooling of formulering, vulling en verdere verwerking van deze kostbare hoogpotente geneesmiddelen een reeks uitdagingen. ADC's worden bijna uitsluitend in lyofilisatievorm geproduceerd om hun stabiliteit te waarborgen en hun houdbaarheid te verlengen. Vanuit economisch oogpunt telt elke druppel. Alleen wanneer het productverlies tot een absoluut minimum wordt beperkt en alle vials nauwkeurig worden gevuld, kunnen fabrikanten ADC's tot commercieel rendabele producten maken.

Naast de productopbrengst is de betrouwbare bescherming van product en bedienend personeel volgens internationale regelgeving een andere belangrijke voorwaarde. Zo schrijft bijvoorbeeld EU GMP Annex 12 een strikte scheiding voor tussen het aseptische procesgebied en de bedieners. Bij hoogpotente geneesmiddelen is containment essentieel om enerzijds een consistente productintegriteit te garanderen en anderzijds personen te beschermen tegen contact met hoogpotente werkstoffen en afgewerkte geneesmiddelen. Isolatoren en effectieve en praktische reiniging en washdown zijn cruciaal om menselijke ingrepen te verminderen en de hoogste kwaliteit te waarborgen. Dit vereist een uniform ontwerp voor de verwerking van hoogpotente vials langs de hele lijn: van pooling via reiniging en sterilisatie tot vulling, vriesdrogen en afdichting, externe reiniging en verder.

Containment door ontwerp

Het ontwerp van een nieuwe vial-lijn voor hoogpotente geneesmiddelen moet vanaf het begin rekening houden met containment en consistente procescontrole. Dit geldt niet alleen voor het hoofdproces van fill-finish, maar ook voor de voorafgaande processtappen. Bij de productie van ADC's speelt pooling of formulering een cruciale rol. Het zorgt ervoor dat de HPAPI – de geconcentreerde actieve werkstof waaruit later het hoogpotente geneesmiddel ontstaat – veilig wordt gemengd met de benodigde additieven, terwijl de strikte scheiding tussen product en bedienend personeel behouden blijft. Dit vereist geschikte redundanties, bijvoorbeeld bij meetinstrumenten en luchtfiltratie, evenals toegewijde interfaces tussen pooling en fill-finish.

Ook de vul- en afdichtinstallatie zelf vereist passende containment. Voor vial-lijnen is een geïntegreerde isolator de voorkeurs- en vaak ook de meest robuuste keuze. Geïntegreerde vulstations, geminimaliseerde toxische gebieden en volledig geautomatiseerde processen verminderen handmatige ingrepen. Geautomatiseerde, gereedschapsloze ombouw, zachte transportsystemen en geautomatiseerde laad- en losvoorzieningen voor de vriesdroger maken de werking voor product en mens aanzienlijk veiliger en kunnen de opbrengst aanzienlijk verhogen. Daarnaast moet de reinigbaarheid vanaf het begin onderdeel van de lijn zijn, zodat na elke batch geen hoogpotente resten achterblijven in de proceszone. Een combinatie van externe reiniging en washdown van alle niet-verwijderbare componenten is momenteel de beste optie, die al in de mock-up-fase van een nieuwe lijn moet worden overwogen.

Een lijn, vele mogelijkheden

Geïntegreerde barrièretechnologie en aanvullende functies zorgen voor een nog veiligere en efficiëntere verwerking. Bijvoorbeeld helpt een geautomatiseerd filtertestrek voor de zogenaamde Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing (PUPSIT) om de patiëntveiligheid te verhogen en batchverliezen te voorkomen door filterdefecten al vóór contact met het product te detecteren. Het geautomatiseerde actieve en passieve monitoringsysteem voor microbieel aantal kan de wisselintervallen van sedimentatieplaten verlengen, waardoor handmatige ingrepen verder worden verminderd en tegelijkertijd de procesveiligheid en de beschikbaarheid van de machines worden geoptimaliseerd.

Andere belangrijke opties zijn zowel offline als online handschoencontrolesystemen en slimme vulfuncties om de productopbrengst te verhogen. Precies wegen en vullen aan het begin en einde van de productcyclus helpt bijvoorbeeld om het aantal correct gevulde containers te verhogen en het hoogwaardige product optimaal te benutten. Daarnaast ondersteunt automatische detectie en correctie van ondergevulde containers een efficiënte productie en minimaliseert het productverlies. Om het volledige potentieel te benutten, moeten deze opties idealiter al in de planningsfase van een nieuwe lijn worden overwogen en geïntegreerd. Tegelijkertijd kunnen bestaande installaties vaak later worden aangepast, zodat fabrikanten de prestaties en procesveiligheid ook achteraf nog kunnen verbeteren.

Een geïntegreerde aanpak uit één hand

Dankzij de combinatie van pooling, vulling, verdere verwerking en opties in een holistische productielijn profiteren farmaceutische fabrikanten en CDMOs van talrijke voordelen. Elke installatie kan vanaf het begin worden afgestemd op de specifieke eisen van hoogpotente geneesmiddelen. Duidelijk gedefinieerde interfaces langs de hele lijn helpen het opstartproces te versnellen en het totale proces te optimaliseren. Samenwerking met één enkele partner vermindert de complexiteit van projecten en de reglementaire afhandeling, doordat potentiële zwakke punten tussen machines en leveranciers worden geminimaliseerd. Dit maakt snellere kwalificatie en validatie mogelijk en helpt fabrikanten uiteindelijk om nieuwe ADC's sneller op de markt te brengen.

Om hoogpotente vial-lijnen vanaf dag één betrouwbaar te laten functioneren, hebben fabrikanten meer nodig dan alleen een machinebouwer. Ze hebben een partner nodig met diepgaande branchekennis, een duidelijk begrip van reglementaire eisen en interne expertise die aanvullende waardecreërende diensten mogelijk maakt, zoals productbeoordelingen, test- en kwalificatieconcepten, washdown-verificatie en services gedurende de hele levenscyclus. Als strategische lifecycle-partner van de farmaceutische en biotechnologische industrie helpt Syntegon zijn klanten met een pragmatische, geïntegreerde aanpak om risico's en complexiteit te minimaliseren. Terwijl ADC's steeds meer een aanzienlijk commercieel potentieel ontplooien, ondersteunt Syntegon vandaag al klanten wereldwijd met geïntegreerde vial-lijnen om hun hoogpotente geneesmiddelen snel en met de hoogste kwaliteit op de markt te brengen.

1 https://www.globaldata.com/store/report/antibody-drug-conjugate-market-landscape/ 
2 https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0.pdf