Oltre il contenimento: linee integrate riducono rischi e complessità

Durante la produzione di ADC, il pooling o la formulazione garantiscono che la ricetta venga rispettata con la massima protezione dell'operatore e del prodotto e con il minimo spreco di prodotto. © Syntegon

La pulizia esterna dei contenitori riempiti rimuove residui altamente potenti dall'esterno – per proteggere il personale e i processi successivi. © Syntegon

Syntegon supporta i clienti in tutto il mondo con linee di vials integrate per la lavorazione di farmaci altamente potenti. © Syntegon

Interventi con guanti consentono interventi necessari nell'ambiente isolato e proteggono sia il prodotto che il personale di servizio. © Syntegon

Prima che le fiale entrino nel processo di riempimento ad alta potenza, vengono accuratamente pulite. © Syntegon

Per linee Vial ad alta potenza, un isolatore integrato è la scelta preferita e spesso anche la più robusta. © Syntegon

Sarah Springer è Global Product Manager di Vials, Ampoules e Sistemi di Riempimento presso Syntegon. © Syntegon

Principi attivi farmaceutici ad alta potenza (HPAPIs) e farmaci ad alta potenza come coniugati anticorpo-farmaco (ADC) stanno acquisendo sempre più importanza. La crescente domanda mette sotto pressione i produttori farmaceutici e biotecnologici nonché gli CDMO: devono combinare contenimento, protezione del prodotto e degli operatori, conformità regolamentare ed efficienza operativa. La chiave del successo è rappresentata da una linea di produzione senza soluzione di continuità, che affronta queste esigenze con una soluzione olistica.

Il settore farmaceutico registra una forte crescita di principi attivi farmaceutici ad alta potenza (HPAPIs) e di farmaci ad alta potenza come coniugati anticorpo-farmaco (ADC). Secondo un rapporto recente di GlobalData1, gli ADC innovativi biotecnologici si stanno evolvendo da prodotti di nicchia a una forma terapeutica significativa. In futuro, sempre più ADC raggiungeranno lo status di blockbuster. Nel frattempo, il numero totale di ADC attivamente sviluppati o commercializzati si è triplicato negli ultimi cinque anni. La maggior parte degli ADC finora sviluppati viene utilizzata nel trattamento del cancro, ma esistono anche enormi potenzialità nelle malattie autoimmuni, infettive, cardiovascolari e metaboliche.

La Cina è attualmente uno dei mercati leader nello sviluppo precoce di ADC e nell'avvio di studi clinici. Le domande di brevetto sono sopra la media e il numero di linee di produzione installate cresce costantemente. Gli Stati Uniti e l'Europa si concentrano invece maggiormente sulle fasi avanzate di sviluppo e sull'approvazione finale. Le attività regolamentari mondiali riflettono la crescente fiducia nel beneficio clinico degli ADC. Allo stesso tempo, ingenti investimenti da parte dell'industria confermano che i farmaci ad alta potenza rappresentano una priorità strategica a lungo termine con elevato potenziale di crescita. Tra il 2017 e il 2024, il fatturato globale è passato da 1,6 a 13,6 miliardi di dollari USA, con un tasso di crescita annuo medio del 35,8%. Entro il 2031, si prevede che il mercato raggiungerà i 65,2 miliardi di dollari USA, trainato da un numero crescente di ADC approvati e da una quota crescente di prodotti ad alto fatturato.

Le maggiori sfide nel processo di riempimento e chiusura

Sebbene questa prospettiva di mercato offra enormi potenzialità per i produttori farmaceutici e biotecnologici nonché per gli CDMO, la formulazione, il riempimento e la gestione di questi farmaci ad alta potenza, costosi, pongono diverse sfide. Gli ADC vengono quasi esclusivamente prodotti in forma liofilizzata per garantire la stabilità e prolungare la shelf-life. Dal punto di vista economico, ogni singola goccia conta. Solo riducendo al minimo le perdite di prodotto e riempiendo con precisione tutti i flaconi, i produttori possono rendere gli ADC commercialmente redditizi.

Oltre alla resa del prodotto, la protezione affidabile di prodotto e personale secondo le normative internazionali è un requisito fondamentale. Ad esempio, l’EU GMP Annex 12 impone una netta separazione tra il processo asettico e gli operatori. Per i farmaci ad alta potenza, il contenimento è essenziale sia per garantire un’integrità costante del prodotto sia per proteggere le persone dal contatto con principi attivi altamente potenti e farmaci finiti. Gli isolatori, insieme a una pulizia efficace e praticabile, sono decisivi per ridurre l’intervento umano e garantire la massima qualità. Ciò richiede un design uniforme per la lavorazione di flaconi ad alta potenza lungo tutta la linea: dal pooling, alla pulizia e sterilizzazione, fino al riempimento, alla liofilizzazione, alla sigillatura, alla pulizia esterna e oltre.

Contenimento attraverso il design

Il design di una nuova linea di flaconi per farmaci ad alta potenza deve considerare fin dall’inizio il contenimento e il controllo di processo coerente. Questo vale non solo per il processo principale di riempimento e chiusura, ma anche per le fasi precedenti. Nella produzione di ADC, il pooling e la formulazione giocano un ruolo cruciale. Garantisce che l’HPAPI – principio attivo concentrato da cui deriva il farmaco ad alta potenza – venga mescolato in modo sicuro con gli additivi necessari, mantenendo la separazione tra prodotto e operatori. Ciò richiede ridondanze adeguate, ad esempio nei dispositivi di misura e nel filtraggio dell’aria, nonché interfacce dedicate tra pooling e riempimento/chiusura.

Anche il sistema di riempimento e chiusura stesso necessita di contenimento appropriato. Per le linee di flaconi, un isolatore integrato è la scelta preferita e spesso anche la più robusta. Le stazioni di riempimento integrate, le aree tossiche minimizzate e i processi altamente automatizzati riducono gli interventi manuali. L’automazione senza utensili, i sistemi di trasporto delicati e i dispositivi automatizzati di carico e scarico del liofilizzatore rendono l’operazione più sicura per prodotto e personale e possono aumentare significativamente la resa. Inoltre, la pulibilità fin dall’inizio deve essere parte integrante della linea, affinché dopo ogni ciclo di produzione non rimangano residui di principi attivi altamente potenti nella zona di processo. La combinazione di pulizia esterna e washdown di tutte le componenti non rimovibili è attualmente la soluzione migliore, da considerare già nella fase di mock-up di una nuova linea.

Una linea, molte possibilità

La tecnologia di barriera integrata e le funzioni aggiuntive garantiscono una lavorazione ancora più sicura ed efficiente. Ad esempio, un rack di test del filtro automatizzato per il cosiddetto Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing (PUPSIT) aiuta ad aumentare la sicurezza del paziente e a evitare perdite di lotto, rilevando difetti del filtro prima del contatto con il prodotto. Il monitoraggio attivo e passivo del carico microbico automatizzato può invece prolungare gli intervalli di cambio delle piastre di sedimentazione, riducendo ulteriormente gli interventi manuali e ottimizzando la sicurezza del processo e la disponibilità delle macchine.

Altre opzioni importanti sono sistemi di verifica delle mani sia offline che online, così come funzioni di riempimento intelligenti per aumentare la resa del prodotto. La pesatura e il riempimento precisi all’inizio e alla fine del ciclo produttivo contribuiscono ad aumentare il numero di contenitori riempiti correttamente e a ottimizzare l’utilizzo del prodotto di alta qualità. Inoltre, il riconoscimento automatico e la correzione dei contenitori sottopieni supportano un flusso di produzione efficiente e minimizzano le perdite di prodotto. Per sfruttare appieno il loro potenziale, queste opzioni dovrebbero essere considerate e integrate già nella fase di pianificazione di una nuova linea. Allo stesso tempo, gli impianti esistenti possono spesso essere aggiornati successivamente, consentendo ai produttori di migliorare prestazioni e sicurezza del processo anche in seguito.

Un approccio integrato tutto in uno

Grazie alla combinazione di pooling, riempimento, ulteriori fasi di lavorazione e opzioni in una linea di produzione completa, i produttori farmaceutici e gli CDMO beneficiano di numerosi vantaggi. Ogni impianto può essere personalizzato fin dall’inizio in base alle esigenze specifiche dei farmaci ad alta potenza. Interfacce chiaramente definite lungo tutta la linea aiutano ad accelerare il lancio e a ottimizzare il processo complessivo. La collaborazione con un unico partner riduce la complessità dei progetti e la loro conformità regolamentare, minimizzando potenziali punti deboli tra macchine e fornitori. Ciò permette anche una qualificazione e validazione più rapide e aiuta i produttori a portare sul mercato più rapidamente i nuovi ADC.

Per garantire che le linee di flaconi ad alta potenza funzionino in modo affidabile fin dal primo giorno, i produttori hanno bisogno di più di un semplice costruttore di macchine. Necessitano di un partner con una conoscenza approfondita del settore, una chiara comprensione dei requisiti regolamentari e competenze interne che consentano di offrire servizi a valore aggiunto come valutazioni di prodotto, verifiche e concetti di qualificazione, verifica del washdown e servizi lungo tutto il ciclo di vita. Come partner strategico nel ciclo di vita dell’industria farmaceutica e biotecnologica, Syntegon aiuta i propri clienti con un approccio pragmatico e integrato a minimizzare rischi e complessità. Mentre gli ADC stanno acquisendo un potenziale commerciale sempre più rilevante, Syntegon supporta già oggi clienti in tutto il mondo con linee di flaconi integrate, per portare rapidamente sul mercato i loro farmaci ad alta potenza con la massima qualità.

1 https://www.globaldata.com/store/report/antibody-drug-conjugate-market-landscape/
2 https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0.pdf