Za hranice containmentu: Integrované linie snižují rizika a složitost

Při výrobě ADCs zajišťuje pooling nebo formulace, že receptura je splněna s nejvyšší ochranou obsluhy a produktu a s minimální ztrátou produktu. © Syntegon

Vnější čištění plněných nádob odstraňuje vysoce účinné zbytky z vnější strany – pro ochranu personálu a následných procesů. © Syntegon

Syntegon podporuje zákazníky po celém světě integrovanými linkami na výrobu lahviček pro zpracování vysoce potentních léčiv. © Syntegon

Rukavicové zásahy umožňují nezbytné zásahy v izolátorovém prostředí a zároveň chrání jak produkt, tak obsluhu. © Syntegon

Než se lahvičky dostanou do vysoce účinného plnícího procesu, jsou důkladně čištěny. © Syntegon

Pro vysoce výkonné linie Vial je integrovaný izolátor preferovanou a často také nejodolnější volbou. © Syntegon

Sarah Springer je globální produktová manažerka pro lahvičky, ampule a plnící systémy ve společnosti Syntegon. © Syntegon

Vysoce výkonné farmaceutické účinné látky (HPAPI) a vysoce výkonné léky, jako jsou konjugáty protilátek a léčiv (ADC), získávají na významu. Rostoucí poptávka klade farmaceutické a biotechnologické výrobce i CDMO pod rostoucí tlak: musí spojit containment, ochranu produktu a obsluhy, regulační shodu a provozní efektivitu dohromady. Klíčem k úspěchu je bezproblémová výrobní linka, která tyto požadavky zvládne pomocí komplexního řešení.

Farmaceutický průmysl zaznamenává silný růst vysoce výkonných farmaceutických účinných látek (HPAPI) a vysoce výkonných léků, jako jsou konjugáty protilátek a léčiv (ADC). Podle aktuální zprávy od GlobalData1 se inovativní biotechnologické ADC v současnosti vyvíjejí z nika produktů na významnou terapeutickou formu léčby. V budoucnu bude stále více ADC dosahovat statusu blockbusteru. Mezitím se celkový počet aktivně vyvíjených nebo uváděných na trh ADC za posledních pět let ztrojnásobil. Většina dosud vyvinutých ADC se používá k léčbě rakoviny, ale i u autoimunitních a infekčních onemocnění, stejně jako u kardiovaskulárních a metabolických poruch, je obrovský potenciál.

Čína aktuálně patří mezi vedoucí trhy v raném vývoji ADC a při zahajování klinických studií. Počet patentových přihlášek je nadprůměrný a počet instalovaných výrobních linek se neustále zvyšuje. USA a Evropa se naopak více zaměřují na pozdní fáze vývoje a konečné schválení. Celosvětové regulační aktivity odrážejí rostoucí důvěru v klinický přínos ADC. Současně rozsáhlé investice průmyslu potvrzují, že vysoce výkonné léky představují dlouhodobou strategickou prioritu s vysokým růstovým potenciálem. Mezi lety 2017 a 2024 vzrostly globální tržby z 1,6 na 13,6 miliard USD, což odpovídá průměrnému ročnímu růstu 35,8 procenta. Do roku 2031 se očekává, že trh dosáhne 65,2 miliard USD, poháněn rostoucím počtem schválených ADC a podílem výnosných produktů.

Největší výzvy v procesu fill-finish

Ačkoli tento výhled trhu nabízí obrovský potenciál pro farmaceutické a biotechnologické výrobce i CDMO, spojování nebo formulace, plnění a další manipulace s těmito nákladnými vysoce výkonnými léky představují řadu výzev. ADC jsou téměř výhradně vyráběny v lyofilizované formě, aby byla zajištěna jejich stabilita a prodloužena trvanlivost. Z ekonomického hlediska je každý kapka důležitá. Pouze pokud je ztráta produktu minimalizována a všechny vialy přesně naplněny, mohou výrobci udělat ADC komerčně ziskovými produkty.

Kromě výtěžnosti produktu je důležitá také spolehlivá ochrana produktu a obsluhy podle mezinárodních předpisů. Například EU GMP Annex 12 stanoví přísné oddělení aseptického procesu od obsluhy. U vysoce výkonných léků je containment nezbytný k zajištění konzistentní integrity produktu a zároveň k ochraně osob před kontaktem s vysoce výkonnými účinnými látkami a hotovými léky. Izolátory, účinné a praktické čištění a washdown jsou klíčové pro snížení lidských zásahů a zajištění nejvyšší kvality. To vyžaduje jednotný design pro zpracování vysoce výkonných vial napříč celou linkou: od pooling, čištění a sterilizace až po plnění, lyofilizaci a uzavření, čištění vnějších částí a dále.

Containment designem

Design nové linky na výrobu vysoce výkonných léků musí od začátku zohledňovat containment a konzistentní kontrolu procesu. To platí nejen pro hlavní proces fill-finish, ale i pro předcházející kroky. Při výrobě ADC hraje klíčovou roli pooling nebo formulace. Zajišťuje, že HPAPI – koncentrovaná aktivní složka, ze které později vzniká vysoce výkonný lék – je bezpečně smíchána s potřebnými přísadami, přičemž je zachováno přísné oddělení produktu a obsluhy. To vyžaduje vhodné redundance, například u měřicích zařízení a filtrace vzduchu, stejně jako dedikované rozhraní mezi poolingem a fill-finish.

Také zařízení na plnění a uzavírání vyžaduje odpovídající containment. Pro linky na výrobu vial je integrovaný izolátor preferovanou a často i nejodolnější volbou. Integrované plnicí stanice, minimalizované toxické oblasti a vysoce automatizované procesy snižují manuální zásahy. Automatizované, nástrojově bezúdržbové přestavby, šetrné přepravní systémy a automatizované zařízení pro nakládku a vykládku lyofilizátorů činí provoz bezpečnějším pro produkt i člověka a mohou výrazně zvýšit výtěžnost. Navíc musí být čistitelnost od začátku součástí linky, aby po každé šarži nezůstaly v procesní zóně vysoce výkonné zbytky. Kombinace vnějšího čištění a washdownu všech nepřístupných částí je v současnosti nejlepší možností, kterou je třeba zohlednit již ve fázi návrhu nové linky.

Jedna linka, mnoho možností

Integrovaná bariérová technologie a doplňkové funkce zajišťují ještě bezpečnější a efektivnější zpracování. Například automatizovaný testovací stojan pro filtry pro tzv. Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing (PUPSIT) pomáhá zvýšit bezpečnost pacientů a zabránit ztrátám šarží tím, že odhalí defekty filtrů ještě před kontaktem s produktem. Automatizovaný aktivní a pasivní monitoring počtu mikroorganismů zase může prodloužit interval výměny sedimentačních desek, čímž se snižují manuální zásahy a zároveň se optimalizuje bezpečnost procesu a dostupnost strojů.

Další důležité možnosti zahrnují jak offline, tak online systémy kontroly rukavic, stejně jako inteligentní plnící funkce ke zvýšení výtěžnosti produktu. Přesné vážení a plnění na začátku a na konci výrobního cyklu například pomáhá zvýšit počet správně naplněných obalů a optimálně využít vysoce kvalitní produkt. Automatické rozpoznání a korekce podnaplněných obalů dále podporuje efektivní výrobní proces a minimalizuje ztráty produktu. Aby bylo možné plně využít jejich potenciál, měly by být tyto možnosti ideálně již při plánování nové linky zohledněny a integrovány. Současně je možné stávající zařízení později upravit, což umožňuje výrobcům zlepšit výkon a bezpečnost procesu i dodatečně.

Integrovaný přístup z jednoho zdroje

Díky kombinaci pooling, plnění, dalších výrobních kroků a možností v komplexní výrobní lince těží farmaceutičtí výrobci a CDMO z řady výhod. Každá linka může být od začátku přizpůsobena specifickým požadavkům vysoce výkonných léků. Jasně definované rozhraní podél celé linky pomáhá urychlit uvedení do provozu a optimalizovat celý proces. Spolupráce s jediným partnerem snižuje složitost projektů a jejich regulační implementaci, protože minimalizuje potenciální slabá místa mezi stroji a dodavateli. To zase umožňuje rychlejší kvalifikaci a validaci a nakonec pomáhá výrobcům uvést na trh nové ADC rychleji.

Aby vysoce výkonné vialové linky fungovaly spolehlivě od prvního dne, potřebují výrobci více než jen strojního inženýra. Potřebují partnera s hlubokými znalostmi odvětví, jasným porozuměním regulačním požadavkům a vlastním odborným know-how, které umožní další hodnotové služby, jako jsou hodnocení produktů, testovací a kvalifikační koncepty, verifikace washdownu a služby po celou dobu životního cyklu. Jako strategický partner v oblasti životního cyklu farmaceutického a biotechnologického průmyslu pomáhá Syntegon svým zákazníkům prostřednictvím pragmatického, integrovaného přístupu minimalizovat rizika a složitost. Zatímco ADC stále více vykazují významný komerční potenciál, již dnes Syntegon podporuje zákazníky po celém světě s integrovanými vialovými linkami, aby jejich vysoce výkonné léky uvedli na trh rychle a s nejvyšší kvalitou.

1 https://www.globaldata.com/store/report/antibody-drug-conjugate-market-landscape/ 
2 https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0.pdf