Über Containment hinaus: Integrierte Linien senken Risiken und Komplexität

Bei der Herstellung von ADCs stellt das Pooling bzw. die Formulierung sicher, dass das Rezept unter höchstem Bediener- und Produktschutz und bei minimalem Produktverlust erfüllt wird. © Syntegon

Die Außenreinigung der befüllten Behältnisse entfernt hochpotente Rückstände von der Außenseite – zum Schutz von Personal und nachgelagerten Prozessen. © Syntegon

Syntegon unterstützt Kunden weltweit mit integrierten Vial-Linien für die Verarbeitung hochpotenter Arzneimittel. © Syntegon

Handschuheingriffe ermöglichen notwendige Eingriffe in der Isolatorumgebung und schützen dabei sowohl Produkt als auch das Bedienpersonal. © Syntegon

Bevor die Vials in den hochpotenten Füllprozess gelangen, werden sie gründlich gereinigt. © Syntegon

Für hochpotente Vial-Linien ist ein integrierter Isolator die bevorzugte und häufig auch die robusteste Wahl. © Syntegon

Sarah Springer ist Global Product Manager Vials, Ampullen und Füllsysteme bei Syntegon. © Syntegon

Hochpotente pharmazeutische Wirkstoffe (HPAPIs) und hochpotente Arzneimittel wie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) gewinnen zunehmend an Bedeutung. Die steigende Nachfrage setzt Pharma- und Biotechhersteller sowie CDMOs unter wachsenden Druck: Sie müssen Containment, Produkt- und Bedienerschutz, regulatorische Compliance und betriebliche Effizienz miteinander vereinen. Den Schlüssel zum Erfolg bildet eine nahtlose Produktionslinie, die diese Anforderungen mit einer ganzheitlichen Lösung meistert.

Die Pharmaindustrie verzeichnet ein starkes Wachstum hochpotenter pharmazeutischer Wirkstoffe (HPAPIs) und hochpotenter Arzneimittel wie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs). Laut einem aktuellen Bericht von GlobalData1 entwickeln sich innovative biopharmazeutische ADCs zurzeit von Nischenprodukten zu einer bedeutenden therapeutischen Behandlungsform. Zukünftig werden immer mehr ADCs den Blockbuster-Status erreichen. Derweil hat sich die Gesamtzahl der aktiv entwickelten oder vermarkteten ADCs in den letzten fünf Jahren verdreifacht. Die meisten bisher entwickelten ADCs werden zur Behandlung von Krebs eingesetzt, doch auch bei Autoimmun- und Infektionskrankheiten sowie Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen besteht enormes Potenzial.

China zählt aktuell zu den führenden Märkten in der frühen ADC-Entwicklung und bei der Initiierung klinische Studien. Patentanmeldungen sind überdurchschnittlich hoch und die Anzahl installierter Produktionslinien nimmt stetig zu. Die USA und Europa konzentrieren sich hingegen stärker auf späte Entwicklungsphasen und die Endzulassung. Die weltweiten regulatorischen Aktivitäten spiegeln das wachsende Vertrauen in den klinischen Nutzen von ADCs wider. Zugleich bestätigen umfangreiche Investitionen der Industrie, dass hochpotente Arzneimittel eine langfristige strategische Priorität mit hohem Wachstumspotenzial darstellen. Zwischen 2017 und 2024 stieg der globale Umsatz von 1,6 auf 13,6 Milliarden US-Dollar, was einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate von 35,8 Prozent entspricht. Bis 2031 wird der Markt voraussichtlich 65,2 Milliarden US-Dollar erreichen, angetrieben von einer wachsenden Anzahl zugelassener ADCs und einem steigenden Anteil umsatzstarker Produkte.

Die größten Herausforderungen im Fill-Finish-Prozess

Zwar bietet dieser Marktausblick ein enormes Potenzial für Pharma- und Biotechhersteller sowie CDMOs, doch stellen Pooling bzw. Formulierung, Abfüllung und die weitere Handhabung dieser kostenintensiven hochpotenten Arzneimittel sie vor eine Reihe von Herausforderungen. ADCs werden fast ausschließlich in lyophilisierter Form hergestellt, um ihre Stabilität zu gewährleisten und ihre Haltbarkeit zu verlängern. Aus wirtschaftlicher Sicht zählt dabei jeder einzelne Tropfen. Nur wenn der Produktverlust auf ein absolutes Minimum reduziert und sämtliche Vials präzise befüllt werden, können Hersteller ADCs zu kommerziell rentablen Produkten machen.

Neben der Produktausbeute ist der zuverlässige Schutz von Produkt und Bedienpersonal gemäß internationalen Regularien eine weitere wichtige Voraussetzung. So schreibt beispielsweise der EU GMP Annex 12 eine strikte Abgrenzung des aseptischen Prozessbereichs von den Bedienerinnen und Bedienern vor. Bei hochpotenten Arzneimitteln ist Containment essenziell, um einerseits eine gleichbleibende Produktintegrität zu gewährleisten und andererseits Personen vor dem Kontakt mit hochpotenten Wirkstoffen und fertigen Arzneimitteln zu schützen. Isolatoren sowie effektive und praktische Reinigung und Washdown sind entscheidend, um menschliche Eingriffe zu reduzieren und höchste Qualität sicherzustellen. Dies erfordert ein einheitliches Design für die Verarbeitung hochpotenter Vials entlang der gesamten Linie: vom Pooling über die Reinigung und Sterilisation bis hin zur Abfüllung, Gefriertrocknung und Versiegelung, der Außenreinigung und darüber hinaus.

Containment durch Design

Das Design einer neuen Vial-Linie für hochpotente Arzneimittel muss von Beginn an Containment und konsistente Prozesskontrolle berücksichtigen. Dies gilt nicht nur für den hauptsächlichen Fill-Finish-Vorgang, sondern auch für die vorgelagerten Prozessschritte. Bei der Herstellung von ADCs spielt das Pooling bzw. die Formulierung eine entscheidende Rolle. Es stellt sicher, dass der HPAPI – der konzentrierte aktive Wirkstoff, aus dem später das hochpotente Arzneimittel entsteht – sicher mit den benötigten Additiven vermischt wird, wobei die strikte Trennung zwischen Produkt und Bedienpersonal erhalten bleibt. Dies erfordert geeignete Redundanzen, beispielsweise bei Messgeräten und der Luftfilterung, sowie dedizierte Schnittstellen zwischen Pooling und Fill-Finish.

Auch die Füll- und Verschließanlage selbst erfordert angemessenes Containment. Für Vial-Linien ist ein integrierter Isolator die bevorzugte und häufig auch die robusteste Wahl. Integrierte Abfüllstationen, minimierte toxische Bereiche und hochautomatisierte Abläufe reduzieren manuelle Eingriffe. Dabei machen automatisierte, werkzeuglose Umrüstungen, schonende Transportsysteme sowie automatisierte Be- und Entladevorrichtungen für den Gefriertrockner den Betrieb für Produkt und Mensch wesentlich sicherer und können die Ausbeute deutlich steigern. Darüber hinaus muss die Reinigbarkeit von Anfang an Bestandteil der Linie sein, damit sich nach jeder Charge keine hochpotenten Rückstände in der Prozesszone befinden. Eine Kombination aus Außenreinigung und Washdown aller nicht entfernbaren Komponenten ist derzeit die beste Option, die bereits in der Mock-up-Phase einer neuen Linie berücksichtigt werden sollte.

Eine Linie, viele Möglichkeiten

Integrierte Barrieretechnologie und Zusatzfunktionen sorgen für eine noch sicherere und effizientere Verarbeitung. Beispielsweise hilft ein automatisiertes Filter Test Rack für das sogenannte Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing (PUPSIT) dabei, die Patientensicherheit zu erhöhen und Chargenverluste zu vermeiden, indem er Filterdefekte bereits vor einem Produktkontakt erkennt. Das automatisierte aktive und passive Keimzahlmonitoring wiederum kann die Wechselintervalle von Sedimentationsplatten verlängern, was manuelle Eingriffe weiter reduziert und gleichzeitig die Prozesssicherheit sowie die Maschinenverfügbarkeit optimiert.

Weitere wichtige Optionen sind sowohl Offline- als auch Online-Handschuhprüfsysteme sowie intelligente Füllfunktionen zur Steigerung der Produktausbeute. Präzises Wiegen und Abfüllen zu Beginn und am Ende des Produktionszyklus trägt beispielsweise dazu bei, die Anzahl korrekt befüllter Behältnisse zu erhöhen und das hochwertige Produkt optimal zu verwerten. Darüber hinaus unterstützt die automatische Erkennung und Korrektur von unterfüllten Behältnissen einen effizienten Produktionsablauf und minimiert den Produktverlust. Um ihr Potenzial voll auszuschöpfen, sollten diese Optionen idealerweise bereits in der Planungsphase einer neuen Linie berücksichtigt und integriert werden. Gleichzeitig lassen sich bestehende Anlagen oft zu einem späteren Zeitpunkt nachrüsten, sodass Hersteller die Leistung und Prozesssicherheit auch nachträglich noch verbessern können.

Ein integrierter Ansatz aus einer Hand

Dank der Kombination aus Pooling, Abfüllung, weiteren Verarbeitungsschritten und Optionen in einer ganzheitlichen Produktionslinie profitieren Pharmahersteller und CDMOs von zahlreichen Vorteilen. Jede Anlage lässt sich von Anfang an auf die spezifischen Anforderungen hochpotenter Arzneimittel zuschneiden. Klar definierte Schnittstellen entlang der gesamten Linie helfen dabei, den Hochlauf zu beschleunigen und den Gesamtprozess zu optimieren. Die Zusammenarbeit mit einem einzigen Partner reduziert die Komplexität der Projekte und deren regulatorischer Umsetzung, da potenzielle Schwachstellen zwischen Maschinen und Lieferanten minimiert werden. Dies wiederum ermöglicht eine schnellere Qualifizierung und Validierung und hilft Herstellern letztlich dabei, neue ADCs schneller auf den Markt zu bringen.

Damit hochpotente Vial-Linien vom ersten Tag an zuverlässig laufen, benötigen Hersteller mehr als nur einen Maschinenbauer. Sie benötigen einen Partner mit fundierten Branchenkenntnissen, einem klaren Verständnis regulatorischer Anforderungen und hauseigenem Fachwissen, das weitere wertschöpfende Dienstleistungen wie Produktbewertungen, Prüf- und Qualifizierungskonzepte, Washdown-Verifizierung und Services entlang des gesamten Lebenszyklus ermöglicht. Als strategischer Lifecycle-Partner der Pharma- und Biotechindustrie hilft Syntegon seinen Kunden mithilfe eines pragmatischen, integrierten Ansatzes, Risiken und Komplexität zu minimieren. Während ADCs zunehmend ein erhebliches kommerzielles Potenzial entfalten, unterstützt Syntegon bereits heute Kunden weltweit mit integrierten Vial-Linien, um ihre hochpotenten Arzneimittel schnell und mit höchster Qualität auf den Markt zu bringen.

1 https://www.globaldata.com/store/report/antibody-drug-conjugate-market-landscape/ 
2 https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0.pdf