Approche prometteuse pour améliorer le traitement du cancer du côlon découverte

Organoïdes de tumeur intestinale après traitement avec Devimistat (à droite) ainsi que sans traitement (à gauche). Sont représentés les organoïdes tumoraux en contraste de phase et après coloration avec un marqueur de mort cellulaire rouge. © Jörg Fahrer, TU Kaiserslautern

Prof. Dr. Jörg Fahrer (à gauche) avec Philipp Demuth (à droite) au microscope confocal à balayage laser dans le laboratoire du département de chimie de l'Université technique de Kaiserslautern. © Thomas Koziel/TU Kaiserslautern

Le cancer du côlon évolue souvent de manière fatale à un stade avancé. C'est pourquoi de nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires. Une équipe de recherche de l'Université technique de Kaiserslautern, dirigée par le toxicologue Prof. Dr. Jörg Fahrer, a réussi à identifier un candidat-médicament, la substance Devimistat, qui pourrait améliorer la thérapie du cancer du côlon. L'équipe a montré dans le cadre d'un projet de recherche financé par la Wilhelm Sander-Stiftung que Devimistat exerce principalement son effet toxique sur les cellules du cancer du côlon en attaquant les mitochondries, considérées comme les centrales énergétiques de la cellule. Cela augmente la sensibilité des cellules cancéreuses aux cytostatiques et améliore la réponse à la thérapie tumorale.

Le cancer du côlon est l'une des maladies cancéreuses les plus courantes dans le monde, touchant de plus en plus de jeunes. Malgré les progrès en chirurgie et le développement de médicaments anticancéreux biologiques ciblés, cette maladie maligne est responsable d'environ dix pour cent de tous les décès liés au cancer dans les pays industrialisés occidentaux. « Ce chiffre montre qu'il est nécessaire de développer de nouvelles approches thérapeutiques et de nouveaux médicaments pour traiter le cancer du côlon », explique le Prof. Dr. Jörg Fahrer, qui mène ses travaux dans le département de chimie de l'Université technique de Kaiserslautern.

L'équipe de Fahrer a utilisé la substance Devimistat pour ses recherches. « Elle dérive d'une molécule naturelle appelée α-lipoïque et inhibe deux enzymes clés du métabolisme dans le cycle de l'acide citrique », explique Fahrer. Il s'agit d'un cycle métabolique central dans les mitochondries, essentiel pour la production d'énergie des cellules.

Dans le cadre de l'étude financée par la Wilhelm Sander-Stiftung, de nombreux modèles de cancer du côlon ont été utilisés — allant de cellules humaines de cancer du côlon établies à des cultures à court terme provenant de patients atteints de cancer du côlon, jusqu'à des modèles murins et des organoïdes tumoraux du côlon, qui sont des microstructures artificielles semblables à des organes. Cela a été rendu possible grâce à une collaboration étroite avec des chercheurs de la médecine universitaire de Mayence, de Rostock, ainsi que des universités de Constance, Gießen et Marbourg.

Au début, l'équipe de recherche a montré que Devimistat était efficace de manière uniforme dans tous les modèles de cellules du cancer du côlon utilisés, indépendamment de leurs mutations génétiques, tandis que les cellules saines du côlon étaient peu affectées. « Il était important pour nous de confirmer ces résultats à l'aide d'organoïdes issus de la muqueuse saine du côlon ainsi que de tumeurs du côlon », explique Philipp Demuth, doctorant dans le groupe de Jörg Fahrer. Avec le Dr. Carina Arnold, qui a également soutenu une thèse dans ce domaine au sein du groupe, il a mené des expériences clés de l'étude. L'équipe a ainsi démontré comment Devimistat exerce son effet toxique : la substance endommage les mitochondries des cellules cancéreuses et inhibe leur production d'énergie, ce qui conduit à la mort des cellules cancéreuses.

De plus, les chercheurs ont montré, grâce à une combinaison d'expériences sur des cultures cellulaires et de modèles mathématiques, que Devimistat agit de manière synergique avec des cytostatiques utilisés en clinique. « Cette découverte nous a intrigués : par quel mécanisme Devimistat, associé aux cytostatiques, renforce-t-il la mort cellulaire dans les cellules cancéreuses ? », explique Jörg Fahrer. À l'aide d'études en génétique moléculaire et en biologie cellulaire, ils ont démontré qu'une protéine appelée Bim joue un rôle clé en favorisant la forme mitochondriale de l'apoptose, la mort cellulaire programmée.

Enfin, l'équipe de recherche a transféré ses principaux résultats dans des modèles murins de cancer du côlon, où ils ont été confirmés. Là aussi, Devimistat a montré une action synergique avec un cytostatique, ce qui a fortement ralenti la croissance tumorale et prolongé de manière significative la survie. « Nos résultats précliniques indiquent que Devimistat est un candidat prometteur pour la thérapie du cancer du côlon et augmente la réponse des cellules cancéreuses du côlon aux cytostatiques, aussi bien dans les modèles cellulaires que murins », résume Fahrer. Ces résultats ont récemment été publiés dans la revue spécialisée renommée Molecular Cancer Therapeutics.

La prochaine étape consiste à vérifier ces résultats prometteurs dans des essais cliniques auprès de patientes et patients atteints de cancer du côlon.

Publication

Arnold C, Demuth P, Seiwert N, Wittmann S, Boengler K, Rasenberger B, Christmann M, Huber M, Brunner T, Linnebacher M, Fahrer J. The mitochondrial disruptor devimistat (CPI-613) synergizes with genotoxic anticancer drugs in colorectal cancer therapy in a Bim-dependent manner. Mol Cancer Ther. 2021, in press. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0393.