Enfoque prometedor para mejorar la terapia del cáncer de colon descubierto

Organoides tumorales después del tratamiento con Devimistat (derecha) y sin tratamiento (izquierda). Se muestran los organoides tumorales en contraste de fase y después de teñir con un marcador de muerte celular roja. © Jörg Fahrer, TU Kaiserslautern

Prof. Dr. Jörg Fahrer (izquierda) con Philipp Demuth (derecha) en el microscopio confocal de escaneo láser en el laboratorio del Departamento de Química de la TU Kaiserslautern. © Thomas Koziel/TU Kaiserslautern

El cáncer de colon suele ser mortal en las etapas avanzadas. Por ello, se necesitan nuevos enfoques terapéuticos. Un equipo de investigación de la TU Kaiserslautern dirigido por el toxicólogo Prof. Dr. Jörg Fahrer ha logrado identificar un candidato a fármaco activo, llamado Devimistat, que puede mejorar la terapia contra el cáncer de colon. El equipo ha demostrado en un proyecto de investigación financiado por la Wilhelm Sander-Stiftung que Devimistat ejerce su efecto tóxico principalmente en células de cáncer de colon, atacando las mitocondrias como las centrales energéticas de la célula. Esto aumenta la sensibilidad de las células cancerosas a los agentes citostáticos y mejora la respuesta a la terapia tumoral.

El cáncer de colon es una de las enfermedades oncológicas más frecuentes en todo el mundo, y cada vez más jóvenes la padecen. A pesar de los avances en cirugía y en el desarrollo de medicamentos biológicos dirigidos contra el cáncer, esta enfermedad maligna es responsable de aproximadamente el diez por ciento de todas las muertes relacionadas con el cáncer en las naciones industriales occidentales. "Esta cifra muestra que se necesitan nuevos enfoques terapéuticos y fármacos en el tratamiento del cáncer de colon", dice el Prof. Dr. Jörg Fahrer, quien investiga en el departamento de Química de la TU Kaiserslautern junto a su grupo de trabajo.

El equipo de Fahrer utilizó el fármaco Devimistat para sus estudios. "Este se deriva de la sustancia natural α-lipoico y inhibe dos enzimas metabólicas importantes en el llamado ciclo del ácido cítrico", explica Fahrer. Este es un ciclo metabólico central en las mitocondrias, que es esencial para la obtención de energía en las células.

En el marco del estudio financiado por la Wilhelm Sander-Stiftung, se emplearon diversos modelos de cáncer de colon, desde células humanas establecidas hasta cultivos a corto plazo de pacientes con cáncer de colon, pasando por modelos en ratones y llamados organoides de tumores de colon. Estos son microestructuras artificiales similares a órganos. Esto fue posible gracias a una estrecha colaboración con científicos de la Universidad Médica de Mainz y Rostock, así como de las universidades de Constance, Gießen y Marburgo.

Primero, el equipo de investigación demostró que Devimistat era igualmente efectivo en todos los modelos de células de cáncer de colon utilizados, independientemente de sus alteraciones genéticas, mientras que las células sanas del colon se veían poco afectadas. "Para nosotros fue importante confirmar estos hallazgos con organoides de la mucosa intestinal sana y de tumores de colon", explica Philipp Demuth, doctorando en el grupo de trabajo de Jörg Fahrer. Junto con la Dra. Carina Arnold, quien también realizó su doctorado en este tema en el grupo, llevó a cabo experimentos clave del estudio. El equipo demostró cómo Devimistat puede ejercer su efecto tóxico: la sustancia daña las mitocondrias en las células cancerosas e inhibe su producción de energía, lo que conduce a la muerte de las células tumorales.

Además, los investigadores mostraron mediante una combinación de experimentos con cultivos celulares y modelos matemáticos que Devimistat actúa de manera sinérgica con los citostáticos utilizados clínicamente. "Este hallazgo nos despertó curiosidad sobre el mecanismo mediante el cual Devimistat, junto con los citostáticos, aumenta la muerte celular en las células cancerosas", dice Jörg Fahrer. Con ayuda de estudios moleculargenéticos y de biología celular, demostraron que una proteína llamada Bim desempeña un papel importante, ya que favorece la forma mitocondrial de la apoptosis, la muerte celular programada.

Finalmente, el equipo de investigación trasladó y confirmó sus hallazgos en modelos de ratón con cáncer de colon. Allí, Devimistat también actuó de manera sinérgica con un citostático, lo que frenó significativamente el crecimiento del tumor y prolongó la supervivencia. "Nuestros hallazgos preclínicos muestran que Devimistat es un candidato prometedor para la terapia del cáncer de colon y que aumenta la respuesta de las células de colon a los citostáticos en modelos celulares y en ratones", resume Fahrer. Estos resultados fueron publicados recientemente en la prestigiosa revista Molecular Cancer Therapeutics.

En el siguiente paso, se pretende verificar estos resultados prometedores en estudios clínicos con pacientes con cáncer de colon.

Publicación

Arnold C, Demuth P, Seiwert N, Wittmann S, Boengler K, Rasenberger B, Christmann M, Huber M, Brunner T, Linnebacher M, Fahrer J. El disruptor mitocondrial devimistat (CPI-613) actúa en sinergia con fármacos anticancerígenos genotóxicos en la terapia del cáncer colorrectal de manera dependiente de Bim. Mol Cancer Ther. 2021, en prensa. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0393.