Obiecujące podejście do poprawy terapii raka jelita odkryte

Organizoidy nowotworowe jelita po leczeniu Devimistatem (po prawej) oraz bez leczenia (po lewej). Przedstawione są organoidy nowotworowe w fazowym kontraście i po barwieniu czerwonym markerem śmierci komórkowej. © Jörg Fahrer, TU Kaiserslautern

Prof. Dr. Jörg Fahrer (z lewej) z Philippem Demuthem (z prawej) przy konfokalnym mikroskopie laserowym w laboratorium Wydziału Chemii TU Kaiserslautern. © Thomas Koziel/TU Kaiserslautern

Rak jelita grubego często kończy się śmiercią w późnym stadium. Dlatego konieczne są nowe podejścia terapeutyczne. Zespół badawczy z TU Kaiserslautern pod kierunkiem toksykologa prof. dr. Jörga Fahrera zdołał zidentyfikować związek Devimistat jako potencjalny kandydat na lek, który może poprawić terapię raka jelita grubego. Zespół wykazał w ramach projektu badawczego finansowanego przez Fundację Wilhelma Sander'a, że Devimistat wykazuje swoją toksyczną działanie głównie w komórkach raka jelita grubego, atakując mitochondria jako „elektrownie” komórki. W ten sposób zwiększa się wrażliwość komórek nowotworowych na cytostatyki i poprawia się reakcja na terapię nowotworu.

Rak jelita grubego jest jednym z najczęstszych nowotworów na świecie, na który coraz częściej chorują młodzi ludzie. Pomimo postępu w chirurgii i rozwoju celowanych biologicznych leków przeciwnowotworowych, ta złośliwa choroba odpowiada za około dziesięć procent wszystkich zgonów z powodu nowotworów w krajach uprzemysłowionych. „Ta liczba podkreśla, że potrzebne są nowe podejścia terapeutyczne i związki aktywne w leczeniu raka jelita grubego”, mówi prof. dr. Jörg Fahrer, który wraz ze swoją grupą badawczą pracuje na Wydziale Chemii na TU Kaiserslautern.

Zespół Fahrera użył do badań związku Devimistat. „Ten pochodzi od naturalnie występującego związku α-liponowego i hamuje dwa ważne enzymy metaboliczne w tak zwanym cyklu Krebsa”, wyjaśnia Fahrer. Jest to centralny cykl metaboliczny w mitochondriach, kluczowy dla pozyskiwania energii przez komórki.

W ramach finansowanego przez Fundację Wilhelma Sander'a badania wykorzystano wiele modeli raka jelita grubego — od ustalonych ludzkich komórek raka jelita, przez krótkoterminowe kultury z pacjentami, aż po modele mysie i tzw. organoidy nowotworowe jelita. Są to sztucznie wytworzone mikrostruktury przypominające narządy. Umożliwiła to ścisła współpraca z naukowcami z Uniwersyteckiego Szpitala w Moguncji i Rostocku oraz uniwersytetami w Konstancji, Gießen i Marburgu.

Na początku zespół badawczy wykazał, że Devimistat działa równie skutecznie we wszystkich modelach komórek raka jelita grubego, niezależnie od ich zmian genetycznych, podczas gdy zdrowe komórki jelitowe są mało dotknięte. „Dla nas ważne było, że mogliśmy potwierdzić te wyniki za pomocą organoidów z zdrowej błony śluzowej jelit oraz z guzów jelitowych”, wyjaśnia Philipp Demuth, doktorant w grupie Jörga Fahrera. Wraz z dr. Kariną Arnold, która również obroniła doktorat w tej tematyce, przeprowadził kluczowe eksperymenty badania. Zespół wykazał, jak Devimistat wywołuje swoją toksyczną skuteczność: związek uszkadza mitochondria w komórkach nowotworowych i hamuje ich produkcję energii, co prowadzi do śmierci komórek raka.

Ponadto badacze za pomocą kombinacji eksperymentów na komórkach i modeli matematycznych wykazali, że Devimistat działa synergistycznie z klinicznie stosowanymi cytostatykami. „Ten wynik zaintrygował nas, ponieważ chcieliśmy zrozumieć, jaki mechanizm powoduje, że Devimistat wzmaga śmierć komórek nowotworowych w połączeniu z cytostatykami”, mówi Jörg Fahrer. Dzięki badaniom molekularno-genetycznym i biologii komórkowej wykazali, że odgrywa w tym procesie kluczową rolę białko o nazwie Bim, które wspiera mitochondrialną formę zaprogramowanej śmierci komórki, czyli apoptozy.

Na koniec zespół badawczy przeniósł swoje główne wyniki na modele mysie raka jelita grubego i potwierdził je. Tam również Devimistat działał synergistycznie z jednym z cytostatyków, co znacznie hamowało wzrost guza i znacząco wydłużało przeżycie. „Nasze wyniki przedkliniczne pokazują, że Devimistat jest obiecującym kandydatem na lek w terapii raka jelita grubego i zwiększa reakcję komórek raka jelita na cytostatyki zarówno w modelach komórkowych, jak i mysich”, podsumowuje Fahrer. Wyniki te opublikowano niedawno w renomowanym czasopiśmie Molecular Cancer Therapeutics.

W kolejnym kroku planuje się sprawdzić dotychczasowe obiecujące wyniki w badaniach klinicznych u pacjentek i pacjentów z rakiem jelita grubego.

Publikacja

Arnold C, Demuth P, Seiwert N, Wittmann S, Boengler K, Rasenberger B, Christmann M, Huber M, Brunner T, Linnebacher M, Fahrer J. Mitochondrialny disruptor devimistat (CPI-613) synergizuje z genotoksycznymi lekami przeciwnowotworowymi w terapii raka jelita grubego w sposób zależny od Bim. Mol Cancer Ther. 2021, w druku. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0393.