Veelbelovende benadering voor verbetering van de darmkankerbehandeling ontdekt

Darmtumor-Organoïde na behandeling met Devimistat (rechts) en zonder behandeling (links). Getoond zijn de tumororganoïden in fasecontrast en na kleuring met een rode celmoordmarker. © Jörg Fahrer, TU Kaiserslautern

Prof. Dr. Jörg Fahrer (links) met Philipp Demuth (rechts) aan het confocale laser-scanning-microscoop in het laboratorium van de faculteit Chemie van de TU Kaiserslautern. © Thomas Koziel/TU Kaiserslautern

Darmkanker verloopt vaak dodelijk in een laat stadium. Daarom zijn nieuwe therapiebenaderingen noodzakelijk. Een onderzoeksteam van de TU Kaiserslautern onder leiding van toxicoloog Prof. Dr. Jörg Fahrer is erin geslaagd om met de stof Devimistat een werkstoffenkandidaat te identificeren die de behandeling van darmkanker kan verbeteren. Het team heeft in het kader van een door de Wilhelm Sander-Stiftung gefinancierd onderzoeksproject aangetoond dat Devimistat vooral in darmkankercellen zijn toxische werking ontplooit door de mitochondriën als energiecentrales van de cel aan te vallen. Hierdoor wordt de gevoeligheid van de kankercellen voor chemotherapie verhoogd en wordt de respons op de tumortherapie verbeterd.

Darmkanker is een van de meest voorkomende vormen van kanker wereldwijd, en steeds meer jonge mensen krijgen ermee te maken. Ondanks de vooruitgang in chirurgie en de ontwikkeling van gerichte biologische kankermedicijnen is deze kwaadaardige ziekte verantwoordelijk voor ongeveer tien procent van alle kankergevallen die tot overlijden leiden in de westerse industrielanden. "Dit cijfer onderstreept dat er nieuwe therapiebenaderingen en werkstoffen nodig zijn bij de behandeling van darmkanker", zegt Prof. Dr. Jörg Fahrer, die met zijn werkgroep in de vakgroep Chemie aan de TU Kaiserslautern onderzoek doet.

Het team onder leiding van Fahrer gebruikte voor de onderzoeken de werkstof Devimistat. "Deze is afgeleid van de van nature voorkomende verbinding α-liponzuur en remt twee belangrijke stofwisselingsenzymen in de zogenaamde citroenzuurcyclus", legt Fahrer uit. Dit is een centraal stofwisselingsproces in de mitochondriën dat essentieel is voor de energieproductie van de cellen.

In het kader van de door de Wilhelm Sander-Stiftung gefinancierde studie werden diverse darmkanker-modellen ingezet – van gevestigde menselijke darmkankercellen tot kortdurende culturen van darmkankerpatiënten, tot muismodellen en zogenaamde darmtumor-organoïden. Dit zijn kunstmatig vervaardigde, orgaan-achtige microstructuren. Dit werd mogelijk gemaakt door een nauwe samenwerking met wetenschappers van de universiteitsmedische centra in Mainz en Rostock, evenals de universiteiten in Constance, Gießen en Marburg.

Allereerst heeft het onderzoeksteam aangetoond dat Devimistat in alle gebruikte darmkankercelmodellen even effectief was, ongeacht hun genetische afwijkingen, terwijl gezonde darmcellen nauwelijks werden aangetast. "Het was voor ons belangrijk dat we deze bevindingen konden bevestigen met behulp van organoïden uit gezond darmslijmvlies en darmtumoren", legt Philipp Demuth uit, promovendi in de werkgroep van Jörg Fahrer. Samen met Dr. Carina Arnold, die eveneens in de werkgroep promoveerde op dit onderwerp, voerde hij belangrijke experimenten uit voor de studie. Daarbij heeft het team aangetoond hoe Devimistat zijn toxische werking kan ontplooien: de stof beschadigt de mitochondriën in kankercellen en remt hun energieproductie, wat leidt tot het afsterven van de kankercellen.

Bovendien hebben de onderzoekers door een combinatie van celkweekexperimenten en wiskundige modellen aangetoond dat Devimistat synergistisch werkt met klinisch gebruikte chemotherapeutica. "Deze bevinding maakte ons nieuwsgierig naar het mechanisme waardoor Devimistat samen met chemotherapie het celdoodproces in kankercellen versterkt", zegt Jörg Fahrer. Met behulp van moleculair-genetische en cellulaire onderzoeken hebben ze aangetoond dat een eiwit genaamd Bim een belangrijke rol speelt door de mitochondriale vorm van geprogrammeerde celdood, de apoptose, te bevorderen.

Tot slot heeft het onderzoeksteam zijn centrale bevindingen overgedragen en bevestigd in muismodellen van darmkanker. Ook daar werkte Devimistat synergistisch met een chemotherapeuticum, wat de tumorgroei sterk remde en de overleving aanzienlijk verlengde. "Onze preklinische bevindingen tonen aan dat Devimistat een veelbelovende kandidaat is voor de behandeling van darmkanker en dat de respons van darmkankercellen op chemotherapie in cel- en muismodellen wordt verhoogd", vat Fahrer de onderzoeksresultaten samen. Deze zijn recent gepubliceerd in het vooraanstaande vakblad Molecular Cancer Therapeutics.

In de volgende stap moeten de tot nu toe veelbelovende resultaten worden getest in klinische onderzoeken bij darmkankerpatiënten.

Publicatie

Arnold C, Demuth P, Seiwert N, Wittmann S, Boengler K, Rasenberger B, Christmann M, Huber M, Brunner T, Linnebacher M, Fahrer J. The mitochondrial disruptor devimistat (CPI-613) synergizes with genotoxic anticancer drugs in colorectal cancer therapy in a Bim-dependent manner. Mol Cancer Ther. 2021, in press. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0393.