Objevuje se slibný přístup ke zlepšení léčby rakoviny tlustého střeva

Darmové tumorové organoidy po léčbě Devimistatem (vpravo) a bez léčby (vlevo). Zobrazeny jsou tumorové organoidy v kontrastním režimu a po barvení červeným markerem apoptózy. © Jörg Fahrer, TU Kaiserslautern

Prof. Dr. Jörg Fahrer (vlevo) s Philippem Demuthem (vpravo) u konfokálního laserového skenovacího mikroskopu v laboratoři Fakulty chemie na TU Kaiserslautern. © Thomas Koziel/TU Kaiserslautern

Rakovina tlustého střeva často končí smrtí ve stádiu pokročilém. Proto jsou zapotřebí nové terapeutické přístupy. Výzkumný tým z TU Kaiserslautern vedený toxikologem Prof. Dr. Jörgem Fahrerem se podařilo identifikovat účinnou látku Devimistat, která může zlepšit léčbu rakoviny tlustého střeva. Tým ukázal v rámci výzkumného projektu financovaného Nadací Wilhelm Sander, že Devimistat má především v buňkách tlustého střeva toxický účinek tím, že napadá mitochondrie jako energetické továrny buňky. Tím se zvyšuje citlivost rakovinných buněk na cytostatika a zlepšuje se reakce na tumorovou terapii.

Rakovina tlustého střeva je jednou z nejčastějších nádorových onemocnění na světě, přičemž stále více mladých lidí onemocní. Přes pokrok v chirurgii a vývoji cílených biologických léků na rakovinu je tato agresivní nemoc odpovědná za přibližně deset procent všech úmrtí na rakovinu v západních průmyslových zemích. „Toto číslo ukazuje, že jsou potřeba nové terapeutické přístupy a účinné látky při léčbě rakoviny tlustého střeva,“ říká Prof. Dr. Jörg Fahrer, který se svým pracovním týmem na TU Kaiserslautern věnuje výzkumu v oboru chemie.

Tým kolem Fahrera použil pro výzkum účinnou látku Devimistat. „Tato látka je odvozena od přirozeně se vyskytující sloučeniny α-lipové kyseliny a inhibuje dva důležité enzymy v metabolismu v tzv. Krebsově cyklu,“ vysvětluje Fahrer. Jedná se o centrální metabolický cyklus v mitochondriích, který je zásadní pro získávání energie buňkami.

V rámci studie financované Nadací Wilhelm Sander bylo použito velké množství modelů rakoviny tlustého střeva — od zavedených lidských buněk tlustého střeva přes krátkodobé kultury z pacientů s rakovinou, až po myší modely a tzv. organoidy tlustého střeva. Organoidy jsou uměle vytvořené mikrostruktury podobné orgánům. To bylo umožněno díky úzké spolupráci s vědci z Univerzitní medicíny v Mainzu, Rostocku a také z univerzit v Konstanci, Gießenu a Marburgu.

Nejprve tým ukázal, že Devimistat je ve všech použitých modelech rakoviny tlustého střeva účinný bez ohledu na jejich genetické změny, zatímco zdravé buňky tlustého střeva byly málo ovlivněny. „Důležité pro nás bylo, že jsme tyto nálezy mohli potvrdit pomocí organoidů z zdravé střevní sliznice i z nádorů tlustého střeva,“ vysvětluje Philipp Demuth, doktorand v pracovním týmu Jörga Fahrera. Spolu s Dr. Carinou Arnold, která rovněž v této oblasti doktorovala, provedl klíčové experimenty studie. Tým tak odhalil, jak Devimistat působí toxicky: látka poškozuje mitochondrie v rakovinných buňkách a brání jejich tvorbě energie, což vede k odumírání rakovinných buněk.

Výzkumníci dále pomocí kombinace experimentů s buňkovými kulturami a matematických modelů ukázali, že Devimistat má synergický účinek s klinicky používanými cytostatiky. „Tento nález nás přiměl k zamyšlení, jaký mechanismus stojí za tím, že Devimistat spolu s cytostatiky posiluje smrt buněk v rakovině,“ říká Jörg Fahrer. Pomocí molekulárně genetických a buněčně biologických vyšetření ukázali, že protein s názvem Bim hraje klíčovou roli tím, že podporuje mitochondriální formu programované smrti buněk, apoptózy.

Na závěr tým přenesl své hlavní nálezy do modelů myší s rakovinou tlustého střeva a potvrdil je. I tam Devimistat působil synergicky s cytostatikem, což výrazně zpomalilo růst nádoru a podstatně prodloužilo přežití. „Naše předklinická zjištění ukazují, že Devimistat je slibným kandidátem pro léčbu rakoviny tlustého střeva a že zvyšuje účinnost léčby u buněk rakoviny tlustého střeva vůči cytostatikům v buňkových a myších modelech,“ shrnuje Fahrer. Výsledky byly nedávno publikovány ve významném odborném časopise Molecular Cancer Therapeutics.

V další fázi by měly být dosavadní úspěšné výsledky ověřeny v klinických studiích u pacientů s rakovinou tlustého střeva.

Publikace

Arnold C, Demuth P, Seiwert N, Wittmann S, Boengler K, Rasenberger B, Christmann M, Huber M, Brunner T, Linnebacher M, Fahrer J. Mitochondriální disruptor devimistat (CPI-613) synergizuje s genotoxickými protinádorovými léky v léčbě kolorektálního karcinomu závisle na Bim. Mol Cancer Ther. 2021, in press. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0393.