Ígéretes megközelítés a vastagbélrák kezelésének javítására felfedezve

Bélrák-Organoidok a Devimistat-kezelés után (jobbra) és kezelés nélkül (balra). Ábrázolva a tumororganoidokat fáziskontrasztban és vörös sejthalál-markerrel festve. © Jörg Fahrer, TU Kaiserslautern

Prof. Dr. Jörg Fahrer (balra) Philipp Demuth (jobbra) a konfokális lézeres szkennermikroszkópnál a Kaiserslauterni Műszaki Egyetem Kémiai Tanszékének laborjában. © Thomas Koziel/TU Kaiserslautern

A vastagbélrák a késői stádiumban gyakran halálos kimenetelű. Ezért új terápiás megközelítésekre van szükség. A Kaiserslauterni Műszaki Egyetem egyik kutatócsoportja, Prof. Dr. Jörg Fahrer toxikológus vezetésével, sikerült azonosítania egy Devimistat nevű hatóanyagot, amely javíthatja a vastagbélrák kezelését. A csapat egy, a Wilhelm Sander-Alapítvány támogatásával végzett kutatási projekt keretében kimutatta, hogy a Devimistat különösen a vastagbélrák sejtekben fejti ki toxikus hatását, azáltal, hogy megtámadja a mitokondriumokat, mint a sejtek energiatermelő központjait. Ennek eredményeként növeli a rákos sejtek érzékenységét a citosztatikus szerekre, és javítja a tumorterápiára adott választ.

A vastagbélrák a világ egyik leggyakoribb daganatos megbetegedése, amelyben egyre több fiatal betegszik meg. A sebészeti fejlődés és a célzott biológiai rákgyógyszerek fejlesztése ellenére ez a rosszindulatú betegség felelős a nyugati ipari országokban az összes daganatos haláleset körülbelül tíz százalékáért. „Ez a szám rámutat arra, hogy új terápiás megközelítések és hatóanyagok szükségesek a vastagbélrák kezelésében” – mondja Prof. Dr. Jörg Fahrer, aki a Kaiserslauterni Műszaki Egyetem Kémia Tanszékén kutat a munkacsoportjával.

A Fahrer által vezetett csapat a kutatáshoz a Devimistat nevű hatóanyagot alkalmazta. „Ez a természetes eredetű, α-liponsav nevű vegyületből származik, és két fontos anyagcsere-enzimet gátol a citrátkörben” – magyarázza Fahrer. Ez egy központi anyagcsere- körfolyamat a mitokondriumokban, amely alapvető a sejtek energiaellátásában.

A Wilhelm Sander-Alapítvány támogatásával végzett tanulmány során számos vastagbélrák modellt alkalmaztak – kezdve a már kialakult emberi vastagbélrák-sejtekkel, rövid távú kultúrákkal, amelyek vastagbélrákos betegekből származnak, egészen egérmodellekhez és ún. vastagbél tumor-organoidokhoz. Ezek mesterségesen létrehozott, szervezethez hasonló mikrostruktúrák. Ezt szoros együttműködés tette lehetővé a Mainz-i és a Rostock-i Egyetemi Orvosi Egyetem kutatóival, valamint a Konstanz, Gießen és Marburg egyetemekkel.

Először a kutatócsoport kimutatta, hogy a Devimistat minden alkalmazott vastagbélrák-sejtmodellben hatékony volt, függetlenül azok genetikai változásaitól, miközben az egészséges vastagbél-sejteket kevésbé érintette. „Fontosnak tartottuk, hogy ezeket az eredményeket megerősítsük egészséges bélnyálkahártya- és vastagbél-tumor organoidok segítségével” – magyarázza Philipp Demuth, a Jörg Fahrer munkacsoportjában dolgozó PhD-hallgató. A kutatócsoport jelentős kísérleteket végzett, melyek során kimutatták, hogyan fejti ki a Devimistat toxikus hatását: a szer károsítja a mitokondriumokat a rákos sejtekben, és gátolja azok energiaellátását, ami a sejtek halálához vezet.

Továbbá a kutatók cellakultúrák és matematikai modellek kombinációjával kimutatták, hogy a Devimistat szinergiában hat a klinikailag alkalmazott citosztatikus szerekkel. „Ez az eredmény felkeltette a kíváncsiságunkat, hogy megértsük, milyen mechanizmus révén fokozza a Devimistat a citosztatikus szerek által kiváltott sejthalált a rákos sejtekben” – mondja Jörg Fahrer. Molekuláris genetikai és sejtbiológiai vizsgálatok segítségével kimutatták, hogy egy Bim nevű fehérje fontos szerepet játszik ebben, mivel elősegíti a mitokondriális formájú programozott sejthalmat, az apoptózist.

Végül a kutatócsoport átültette főbb eredményeit vastagbélrák egérmodellekbe, és megerősítette azokat. Ott is szinergiában működött a Devimistat egy citosztatikummal, ami jelentősen lassította a tumor növekedését, és jelentősen meghosszabbította a túlélést. „Preklinikai eredményeink azt mutatják, hogy a Devimistat ígéretes jelölt a vastagbélrák terápiájában, és növeli a vastagbélrák-sejtek érzékenységét a citosztatikus szerekre sejtes és egérmodellben” – összegzi Fahrer. Ezeket az eredményeket nemrég a neves Molecular Cancer Therapeutics szaklapban publikálták.

A következő lépésben a korábban ígéretes eredményeket klinikai vizsgálatokban tesztelik vastagbélrákos betegeken.

Publikáció

Arnold C, Demuth P, Seiwert N, Wittmann S, Boengler K, Rasenberger B, Christmann M, Huber M, Brunner T, Linnebacher M, Fahrer J. The mitochondrial disruptor devimistat (CPI-613) synergizes with genotoxic anticancer drugs in colorectal cancer therapy in a Bim-dependent manner. Mol Cancer Ther. 2021, in press. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0393.