Scoperto un approccio promettente per migliorare la terapia del cancro del colon

Organoidi tumorali intestinali dopo trattamento con Devimistat (a destra) e senza trattamento (a sinistra). Sono mostrati gli organoidi tumorali in contrasto di fase e dopo colorazione con un marcatore di morte cellulare rosso. © Jörg Fahrer, TU Kaiserslautern

Prof. Dr. Jörg Fahrer (a sinistra) con Philipp Demuth (a destra) al microscopio a scansione laser confocale nel laboratorio del Dipartimento di Chimica della TU Kaiserslautern. © Thomas Koziel/TU Kaiserslautern

Il cancro del colon spesso si conclude in modo fatale nello stadio avanzato. Per questo motivo sono necessari nuovi approcci terapeutici. Un team di ricerca della TU Kaiserslautern guidato dal toxicologo Prof. Dr. Jörg Fahrer è riuscito a identificare, con la sostanza Devimistat, un candidato a farmaco attivo che può migliorare la terapia del cancro del colon. Il team ha dimostrato, nell'ambito di un progetto di ricerca finanziato dalla Wilhelm Sander-Stiftung, che Devimistat esercita principalmente la sua azione tossica sulle cellule del colon, attaccando i mitocondri come centrali energetiche della cellula. Ciò aumenta la sensibilità delle cellule tumorali ai chemioterapici e migliora la risposta alla terapia tumorale.

Il cancro del colon è una delle neoplasie più comuni nel mondo, con un numero crescente di giovani che ne sono colpiti. Nonostante i progressi in chirurgia e nello sviluppo di farmaci biologici mirati contro il cancro, questa malattia maligna è responsabile di circa il dieci percento di tutti i decessi per cancro nei paesi industrializzati occidentali. «Questa cifra evidenzia la necessità di nuovi approcci terapeutici e di nuovi principi attivi nel trattamento del cancro del colon», afferma Prof. Dr. Jörg Fahrer, che conduce la sua ricerca nel dipartimento di chimica della TU Kaiserslautern.

Il team di Fahrer ha utilizzato per le sue ricerche il principio attivo Devimistat. «Questo deriva dalla sostanza naturale α-lipoica e inibisce due importanti enzimi del metabolismo nel cosiddetto ciclo di Krebs», spiega Fahrer. Si tratta di un ciclo metabolico centrale nelle mitocondri, essenziale per la produzione di energia delle cellule.

Nel corso dello studio finanziato dalla Wilhelm Sander-Stiftung sono stati impiegati diversi modelli di cancro del colon — dalle cellule umane di colon cancer stabilizzate alle colture a breve termine di pazienti affetti da cancro del colon, fino a modelli murini e cosiddetti organoidi tumorali del colon. Questi ultimi sono microstrutture artificiali simili a organi. Ciò è stato reso possibile grazie a una stretta collaborazione con ricercatori dell’Università di Mainz, di Rostock, di Constance, Gießen e Marburgo.

Inizialmente, il team di ricerca ha dimostrato che Devimistat era efficace in tutti i modelli di cellule di cancro del colon utilizzati, indipendentemente dalle alterazioni genetiche, mentre le cellule sane del colon erano poco influenzate. «Per noi è stato importante poter confermare questi risultati anche con organoidi della mucosa sana e di tumori del colon», spiega Philipp Demuth, dottorando nel gruppo di Jörg Fahrer. Insieme alla dott.ssa Carina Arnold, che ha conseguito il dottorato nello stesso ambito, ha condotto esperimenti chiave dello studio. Hanno dimostrato come Devimistat eserciti la sua azione tossica: la sostanza danneggia i mitocondri nelle cellule tumorali e ne inibisce la produzione di energia, portando alla morte delle cellule tumorali.

Inoltre, attraverso esperimenti di coltura cellulare e modelli matematici, i ricercatori hanno mostrato che Devimistat agisce in modo sinergico con i chemioterapici clinicamente usati. «Questa scoperta ci ha stimolato a indagare il meccanismo con cui Devimistat, in combinazione con i chemioterapici, aumenta la morte cellulare nelle cellule tumorali», afferma Jörg Fahrer. Con indagini molecolari e biologiche, hanno dimostrato che una proteina chiamata Bim svolge un ruolo chiave, favorendo la forma mitocondriale della morte cellulare programmata, l’apoptosi.

Infine, il team di ricerca ha trasferito e confermato i principali risultati anche in modelli murini di cancro del colon. Anche in questo caso, Devimistat ha mostrato un effetto sinergico con un chemioterapico, rallentando notevolmente la crescita tumorale e prolungando significativamente la sopravvivenza. «I nostri risultati preclinici indicano che Devimistat rappresenta un candidato molto promettente per la terapia del cancro del colon e che aumenta la risposta delle cellule tumorali ai chemioterapici in modelli cellulari e murini», riassume Fahrer. Questi risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rinomata rivista scientifica Molecular Cancer Therapeutics.

Nel prossimo passo, si intende verificare questi risultati promettenti attraverso studi clinici su pazienti affetti da cancro del colon.

Pubblicazione

Arnold C, Demuth P, Seiwert N, Wittmann S, Boengler K, Rasenberger B, Christmann M, Huber M, Brunner T, Linnebacher M, Fahrer J. The mitochondrial disruptor devimistat (CPI-613) synergizes with genotoxic anticancer drugs in colorectal cancer therapy in a Bim-dependent manner. Mol Cancer Ther. 2021, in press. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0393.