15. Conférence GMP à Munich : point de rencontre pour l'industrie, l'administration et l'université

15. Conférence GMP à Munich : point de rencontre pour l'industrie, l'administration et l'université

La conférence du 23 au 24 novembre 2009 à Munich a couvert un large éventail, allant du paquet pharmaceutique élaboré au sein de l'Union européenne à l'installation de systèmes de gestion des risques, en passant par la gestion des fournisseurs. La manifestation a été complétée par des forums de discussion et des tables rondes.

Andreas Ellmaier a transmis le mot de bienvenue du Ministère bavarois de l'Environnement et de la Santé, et la prof. Dr. Ingrid Müller, Hochschule Albstadt-Sigmaringen, a animé la conférence. Le cursus Pharmatechnik de cette université était l’un des organisateurs de la conférence.

Des participants issus de l'industrie, de l'administration et du monde universitaire ont abordé des questions telles que :

    * Comment l'Union européenne réagit-elle à la demande des patients pour des médicaments sûrs, innovants et abordables ?
    * À quoi ressemblera l'adaptation de la législation européenne à l'initiative ICH Q10 Systèmes de gestion de la qualité pharmaceutique ?
    * L'annexe 20 Gestion des risques qualité est-elle devenue une composante du système qualité des fabricants ?
    * Comment les entreprises pharmaceutiques et les autorités se préparent-elles aux audits et inspections ?
    * Quelle utilité présente l'instrument de qualification des fournisseurs ?

Règles pour des médicaments sûrs, innovants et abordables

L'initiative de la Commission européenne de fin 2008 visant à garantir des « médicaments sûrs, innovants et abordables » comporte plusieurs objectifs détaillés :

1. Assurer un accès rapide et abordable aux thérapies les plus récentes

2. Améliorer la concurrence et l'accès au marché

3. Des médicaments plus sûrs pour des citoyens mieux informés

4. Tirer parti des opportunités de la mondialisation et relever ses défis

5. Favoriser la recherche pharmaceutique

Rico Schulze, du Ministère de la Santé et de la Protection des Consommateurs de Saxe, a présenté en détail les trois propositions législatives en cours et leurs contenus et éléments clés possibles :

1. Accès à l'information sur les médicaments

2. Renforcement du système de pharmacovigilance

3. Meilleure protection contre la contrefaçon de médicaments

Des propositions de modification des directives existantes ainsi que des conséquences pour la pratique des entreprises pharmaceutiques ont été discutées. Il est clair que l'augmentation rapide des contrefaçons de médicaments, avec ses conséquences parfois dramatiques et ses coûts économiques importants, nécessite une initiative mondiale pour lutter contre ce fléau.

Mise à jour GMP

Dr. Gabriele Wanninger, du Gouvernement de Haute-Bavière, a attiré l'attention des participants sur les nouveautés réglementaires en cours. Ainsi, certains chapitres du Guide de bonnes pratiques de fabrication (GMP) de la CE sont actuellement en cours de modification.

Suite à l'introduction des Systèmes de gestion de la qualité pharmaceutique ICH Q10 dans la systématique du Guide GMP de la CE, une révision de certains chapitres est nécessaire. Par ailleurs, les annexes suivantes sont en cours de révision :

Annexe 2 Fabrication de médicaments biologiques à usage humain

Annexe 3 Fabrication de radiopharmaceutiques

Annexe 7 Fabrication de médicaments à base de plantes

Annexe 11 Systèmes informatisés

Annexe 13 Fabrication d'essais cliniques

Annexe 14 Fabrication de médicaments à partir de sang ou plasma humain

Annexe 16 Certification par une personne compétente et libération de lots

Enfin, la conférencière a évoqué quatre autres domaines importants, en cours de préparation :

    * Explications sur la création de dossiers maîtres de site
    * Approche en cas de non-conformités graves au GMP
    * Responsabilité de la Personne Qualifiée (QP) et gestion des déviations mineures
    * Bonnes pratiques de distribution

Elle a expliqué la finalité de ces documents encore en cours d'élaboration et leur future intégration dans le processus GMP.

Systèmes de gestion des risques

Dr. Jürgen Mählitz, du Gouvernement de Haute-Bavière, a partagé ses expériences en matière d'inspections liées à la mise en œuvre de systèmes de gestion des risques. Selon lui, la tolérance au risque dans notre société a considérablement diminué après les nombreux événements négatifs des dernières décennies. Les patients souhaitent des médicaments plus efficaces, fiables, mais aussi sûrs. C'est pourquoi les systèmes de gestion des risques sont devenus un instrument indispensable de réduction des risques.

C'est pourquoi l'ICH Q9 a été intégré en tant qu'annexe 20 dans le guide GMP. Avec l'annexe 20, la gestion des risques qualité devient une composante intégrée du système qualité des fabricants. Elle met à disposition des méthodes et outils reconnus internationalement, sans imposer un concept rigide ou des règles strictes, mais en permettant aux fabricants de choisir des concepts et méthodes alignés sur le même objectif.

Le conférencier a ensuite détaillé les stratégies, la mise en œuvre et le suivi lors de l'intégration des systèmes de gestion des risques, ainsi que les attentes précises concernant un tel système et les méthodes possibles pour en vérifier la fonctionnalité après sa mise en place.

Préparation à une inspection réglementaire

Chaque entreprise pharmaceutique doit faire face à diverses inspections tout au long de l’année de production. D’une part, les inspections réglementaires régulières, et d’autre part, les audits demandés par des partenaires actuels ou potentiels. Ces activités peuvent représenter un volume important selon la taille de l'entreprise et son portefeuille de produits. Il ne faut pas oublier non plus les audits internes, souvent exigés par la législation, où des fonctions qualité locales dans les grandes entreprises sont complétées par des fonctions qualité supérieures, augmentant potentiellement le volume des audits.

Dr. Matthias Bohm, de Bayer Schering Pharma AG, recommande une préparation systématique et une conduite rigoureuse d'une inspection GMP réglementaire, généralement structurée comme suit :

    * Préparation à l’inspection
    * Inspection sur site
    * Résultats et suivi de l’inspection
    * Actions correctives et leur suivi

De plus, Dr. Bohm a présenté un aperçu pratique d'une inspection de la FDA, notamment en évoquant les règles de comportement lors d’inspections réglementaires (les « Dos and Don’ts »).

Inspections réglementaires GMP

Pour que les inspections soient couronnées de succès pour les deux parties — autorités et entreprises —, une préparation approfondie et systématique est nécessaire, souligne le directeur de la surveillance des médicaments du Land de Bade-Wurtemberg, Dr. Michael Schmidt.

Les inspections réglementaires sont encadrées par l’article 64 de la loi sur les médicaments (AMG). L’inspecteur peut s’appuyer sur des procédures opérationnelles (PO) dans le cadre d’un système de contrôle qualité unifié au niveau fédéral :

PO 071101 Élaboration d’un plan d’inspection basé sur le risque et le temps

PO 071102 Préparation, conduite et suivi des inspections GMP

PO 071108 Rédaction et format des rapports d’inspection

Le conférencier a décrit la procédure habituelle, qui commence par l’élaboration d’un plan d’inspection basé sur le risque et le temps. En fonction de l'entreprise et du type d’inspection, l’effort d’inspection est estimé. Il a cité comme référence une journée-personne pour l’inspection d’une unité stérile, y compris la préparation et le suivi.

Ensuite, l’inspecteur rassemble les documents pour la préparation. Un document très utile, même s'il n’est pas exigé par la loi, est un dossier maître de site récent, structuré selon le PIC/S.

La réalisation peut durer plusieurs jours selon l’objet de l’inspection. Le rapport final d’inspection doit contenir, en plus des informations générales :

    * Constats/Observations
    * Liste des défauts et non-conformités, avec leur classification
    * Recommandations
    * Résumé et conclusions

Le rapport doit être envoyé rapidement à l'entreprise, idéalement dans un délai maximal de quatre semaines après l’inspection. Si des défauts critiques ont été détectés lors de l’inspection, des mesures appropriées doivent être prises sans délai. Les autres défauts doivent être corrigés dans un délai raisonnable, avec une réponse de l'entreprise attendue de la part de l’autorité.

Gestion intégrée des risques pour la qualité et la chaîne d’approvisionnement

Dr. Thomas Zimmer, de Boehringer Ingelheim GmbH, a présenté la gestion intégrée des risques à travers des exemples d’application liés à la qualité des produits et à la chaîne d’approvisionnement. Il a également souligné la perception et la tolérance aux risques qui ont fortement évolué ces dernières années. À travers divers exemples, il a expliqué la dépendance de la perception du risque à l’information systématique et factuelle, car l’attente d’un « risque zéro » est irréalisable, laissant toujours un « risque résiduel ». Dans ce contexte, une approche systématique et basée sur les faits constitue la seule méthode pertinente pour la gestion des risques. La norme internationale ICH Q9 fournit à cet égard un standard reconnu mondialement.

Dr. Zimmer a ensuite détaillé les trois étapes d’un processus structuré de gestion des risques ainsi que ses éléments constitutifs. À partir d’exemples issus de la pratique industrielle, il a illustré les risques potentiels liés aux processus de fabrication, mais aussi ceux liés à l’environnement pharmaceutique.

En prenant l’exemple des stratégies adoptées lors des pandémies de grippe passées et présentes, il a expliqué les différences et les avantages clés de l’application de la norme mondiale ICH Q9, notamment dans ce contexte de gestion des risques. La complexité extrême des interactions entre planification, sources d’erreurs, fabrication, chronologie et approvisionnement sécurisé en médicaments en quantité nécessaire ne peut être maîtrisée qu’en appliquant ces principes. En conclusion, il a toutefois souligné qu’un risque résiduel subsiste toujours.

Gestion des fournisseurs

Dr. Josef Künzle, de Basilea Pharmaceutica International Ltd., a décrit les défis auxquels une entreprise suisse doit faire face, ne disposant pas de site de production propre, mais faisant fabriquer ses produits dans plusieurs sites en Europe, puis les distribuant dans cette région.

Basé sur l’accord de reconnaissance mutuelle (ARM) existant entre l’UE et l’EEE, la majorité de la chaîne d’approvisionnement repose sur des sous-traitants. Cela va des matières premières jusqu’à l’approbation QP de l’UE et la distribution. Une particularité supplémentaire est que la Suisse ne fait pas partie de ce marché intérieur commun, ce qui pose un défi particulier pour la Personne Qualifiée décrite dans l’annexe 16, notamment en ce qui concerne la certification par une personne compétente.

Trois « C » : Contrats, Confiance, Contrôle

Une attention particulière, selon Dr. Josef Künzle, doit être portée aux relations de sous-traitance, qui reposent sur trois piliers : contrats, confiance et contrôle. Un élément essentiel du contrat doit toujours être un accord de délimitation des responsabilités.

L’externalisation se renforcera, a indiqué le conférencier, ce qui entraînera des contrats de plus en plus complexes. Cela augmentera les exigences en matière de conformité, et des accords comme l’ARM ne pourront que partiellement en alléger la charge.

Audits et qualification des fournisseurs — expériences réglementaires

L’externalisation de parties importantes, voire de l’ensemble de la chaîne d’approvisionnement, est une pratique courante. La base légale en est le règlement sur la fabrication de médicaments et de substances actives (AMWHV), qui renvoie à l’interprétation des principes des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les médicaments dans la partie I du guide EU-GMP.

La responsabilité reste donc au donneur d’ordre. Il doit s’assurer que le contractant exécute ses activités conformément aux instructions et possède l’autorisation requise, conformément aux §§ 13 et 72 AMG. Cela implique que le donneur d’ordre ne peut se décharger d’un contrôle actif de ses contractants, selon Dr. Michael Schmidt, de la Direction de la surveillance des médicaments du Bade-Wurtemberg. La Personne Qualifiée a un rôle clé à jouer ici.

Audits dans le cadre du contrôle actif

Qui doit réaliser les audits et comment doivent-ils se dérouler ? La demande de l’AMWHV pour des « auditeurs suffisamment formés » devrait, selon Dr. Schmidt, être remplacée par une formulation plus précise. En tout cas, les auditeurs doivent être qualifiés, expérimentés dans les procédés de fabrication et d’analyse concernés, et maîtriser les techniques d’audit.

Le conseil du conférencier est de consulter le dossier maître de site actuel et les rapports d’audits précédents lors de la préparation. Après l’audit, un rapport d’audit fiable doit être rédigé, listant erreurs et non-conformités, avec leur évaluation. Le rapport doit contenir des recommandations pour leur correction. Un résumé et la formulation de conclusions (!) complètent le rapport. Cela permet notamment à la Personne Qualifiée de disposer d’une base solide pour la certification de libération de lot.

Digression : Audits par des tiers

L’article 11 de l’AMWHV autorise le fabricant de médicaments à recourir, sous certaines conditions, aux connaissances de tiers. Selon le conférencier, les audits par des tiers dits « Third Party Audits » ont peu de sens s’ils sont réalisés uniquement de manière formelle, de façon générale, sans lien clair avec les exigences du donneur d’ordre. Un instrument acceptable reste toutefois, à condition que :

    * Les auditeurs soient qualifiés sur le plan technique,
    * La mission soit clairement définie et les documents nécessaires soient transparents pour l’auditeur,
    * Un rapport d’audit fiable, incluant erreurs, non-conformités et leur évaluation, soit établi,
    * Des mesures correctives soient mises en œuvre.