15. Konferencja GMP w Monachium: Miejsce spotkań przemysłu, urzędów i uczelni

15. Konferencja GMP w Monachium: Miejsce spotkań przemysłu, urzędów i uczelni

Wykład w dniach 23. - 24. listopada 2009 roku w Monachium obejmował szeroki zakres od przygotowanego przez Unię Europejską pakietu farmaceutycznego, poprzez instalację systemów zarządzania ryzykiem, aż po zarządzanie dostawcami. Uzupełnieniem wydarzenia były forum dyskusyjne i okrągłe stoły.

Andreas Ellmaier przekazał słowo powitalne od Bawarskiego Ministerstwa Środowiska i Zdrowia, a prof. dr Ingrid Müller, Hochschule Albstadt-Sigmaringen, prowadziła konferencję. Kierunek studiów techniki farmaceutycznej tej uczelni był jednym z organizatorów konferencji.

Uczestnicy z przemysłu, urzędów i uczelni omawiali pytania takie jak:

    * Jak Unia Europejska reaguje na żądanie pacjentów dotyczące zapewnienia bezpiecznych, innowacyjnych i dostępnych leków?
    * Jak będzie wyglądała dostosowanie europejskiego ustawodawstwa do inicjatywy ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems?
    * Czy Annex 20 Quality Risk Management stał się częścią systemu jakości producentów?
    * Jak firmy farmaceutyczne i urzędy przygotowują się do audytów i inspekcji?
    * Jak przydatne jest narzędzie kwalifikacji dostawców?

Zasady dla bezpiecznych, innowacyjnych i dostępnych leków

Inicjatywa UE z końca 2008 roku, mająca na celu zapewnienie „bezpiecznych, innowacyjnych i dostępnych leków”, zawierała różne szczegółowe cele:

1. Zapewnienie szybkiego i dostępnego dostępu do najnowszych terapii

2. Poprawa konkurencji i dostępu do rynku

3. Bezpieczniejsze leki dla lepiej poinformowanych obywateli

4. Wykorzystanie szans globalizacji i przyjęcie jej wyzwań

5. Wspieranie badań farmaceutycznych

Rico Schulze z Saksońskiego Ministerstwa Zdrowia i Ochrony Konsumentów szczegółowo omówił trzy istniejące projekty ustaw oraz ich możliwe treści i kluczowe elementy:

1. Dostęp do informacji o lekach

2. Wzmocnienie systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmaceutyków (pharmacovigilance)

3. Lepsza ochrona przed podrabianymi lekami

Omówiono propozycje zmian istniejących wytycznych oraz konsekwencje dla praktyki firm farmaceutycznych. Jasne jest, że szybki wzrost liczby podrabianych leków, często z dramatycznymi skutkami i poważnymi stratami ekonomicznymi, wymaga globalnej inicjatywy w ich zwalczaniu.

Aktualizacja GMP

Dr Gabriele Wanninger z Rządu Bawarii zwróciła uwagę uczestników na aktualne zmiany regulacyjne. Części wytycznych EU-GMP są obecnie modyfikowane.

W wyniku wprowadzenia ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems do systematyki wytycznych EU-GMP konieczna jest rewizja niektórych rozdziałów wytycznych. Obecnie w trakcie opracowania są następujące załączniki:

Załącznik 2 Produkcja biologicznych leków dla ludzi

Załącznik 3 Produkcja radiofarmaceutyków

Załącznik 7 Produkcja leków roślinnych

Załącznik 11 Systemy komputerowe

Załącznik 13 Produkcja badań klinicznych

Załącznik 14 Produkcja leków z ludzkiej krwi lub osocza

Załącznik 16 Certyfikacja przez kompetentną osobę i zatwierdzenie partii

Na zakończenie swojego wystąpienia prelegentka omówiła jeszcze cztery poziomy, które mają wysokie znaczenie i są obecnie w fazie przygotowawczej:

    * Wyjaśnienia dotyczące tworzenia dokumentacji Site Master Files
    * Postępowanie w przypadku poważnych niezgodności z GMP
    * Odpowiedzialność Qualified Person (QP) i postępowanie w przypadku drobnych odchyleń
    * Dobra Praktyka Dystrybucji

Wyjaśniła sens i cel tych jeszcze nie ukończonych dokumentów oraz ich przyszłe miejsce w procesie GMP.

Zarządzanie ryzykiem

Dr Jürgen Mählitz z Rządu Bawarii podzielił się swoimi doświadczeniami z praktyki inspekcyjnej związanej z wdrażaniem systemów zarządzania ryzykiem. Według jego oceny, tolerancja na ryzyko w dzisiejszym społeczeństwie znacznie się zmniejszyła po wielu negatywnych doświadczeniach ostatnich dekad. Pacjenci oczekują skuteczniejszych, niezawodnych, a także bezpiecznych leków. Dlatego systemy zarządzania ryzykiem są nieodzowne jako narzędzie minimalizacji ryzyka.

W związku z tym ICH Q9 został włączony jako Annex 20 do wytycznych GMP. Annex 20 sprawia, że zarządzanie ryzykiem jakości staje się integralną częścią systemu jakości producentów. Oferuje międzynarodowo uznane metody i narzędzia do stosowania przez producentów, nie narzucając sztywnej koncepcji z własnymi przepisami, lecz umożliwiając wybór metod i koncepcji o tym samym celu.

Prelegent szczegółowo omówił strategie, realizację i nadzór nad wdrażaniem systemów zarządzania ryzykiem, a także oczekiwania wobec takiego systemu oraz metody weryfikacji jego funkcjonowania po wdrożeniu.

Przygotowanie do inspekcji urzędowej

Każda firma farmaceutyczna w trakcie roku produkcyjnego musi przejść przez różne kontrole. Z jednej strony regularne inspekcje urzędowe, z drugiej audyty przeprowadzane przez obecnych lub potencjalnych partnerów. Te działania mogą mieć znaczący zakres, w zależności od wielkości firmy i portfela produktów. Nie można zapominać o wewnętrznych audytach, które – choć wymagane przez ustawodawcę – są uzupełniane przez lokalne funkcje jakościowe w większych firmach, co może zwiększyć ich liczbę.

Dr Matthias Bohm z Bayer Schering Pharma AG zalecił systematyczne przygotowania i przeprowadzenie inspekcji urzędowej, która zwykle przebiega według następującego schematu:

    * Przygotowanie do inspekcji
    * Inspekcja w przedsiębiorstwie
    * Wyniki inspekcji i działania po niej
    * Kontrola działań podjętych

Ponadto dr Bohm przedstawił wgląd w praktykę inspekcji FDA i omówił m.in. zasady postępowania podczas inspekcji urzędowych (the Dos and Don´ts).

Inspekcje urzędowe GMP

Aby inspekcje przebiegały pomyślnie dla obu stron – urzędu i firmy – konieczne jest dokładne i systematyczne przygotowanie, jak podkreślił dyrektor farmacji Dr Michael Schmidt z Centrum Nadzoru nad Lekami Badenia-Wirtembergia.

Inspekcje urzędowe opierają się na § 64 ustawy o lekach (AMG). Inspektor może korzystać z procedur operacyjnych (VAW) jako części jednolitego systemu jakości urzędu:

VAW 071101 Tworzenie ryzyko- i czasowo-zależnego planu inspekcji

VAW 071102 Przygotowanie, przeprowadzenie i podsumowanie inspekcji GMP

VAW 071108 Tworzenie i format raportów z inspekcji

Prelegent opisał standardową procedurę, która rozpoczyna się od tworzenia ryzyko- i czasowo-zależnego planu inspekcji. W zależności od firmy i rodzaju inspekcji, szacowany jest nakład pracy inspekcyjnej. Za przykładową wartość podano dziesięć dni roboczych na inspekcję zakładu sterylnego, wliczając czas przygotowania i podsumowania.

Następnie inspektor przygotowuje dokumenty. Szczególnie przydatny jest tutaj, choć nie jest to wymóg prawny, aktualny Site Master File, stworzony według struktury PIC/S.

Przeprowadzenie inspekcji może trwać od kilku dni do dłuższego okresu, w zależności od zakresu kontroli. Końcowy raport zawiera oprócz ogólnych danych m.in.:

    * Ustalenia/obserwacje
    * Lista błędów i niedociągnięć z klasyfikacją
    * Zalecenia
    * Podsumowanie i wnioski!!

Raport inspekcyjny powinien być wysłany do firmy w terminie nie dłuższym niż cztery tygodnie od daty inspekcji. Jeśli podczas inspekcji wykryto poważne nieprawidłowości, konieczne jest niezwłoczne podjęcie odpowiednich działań. Pozostałe niedociągnięcia należy usunąć w rozsądnym terminie, a firma powinna złożyć na to stosowną odpowiedź.

Zintegrowane zarządzanie ryzykiem dla jakości i łańcucha dostaw

Dr Thomas Zimmer z Boehringer Ingelheim GmbH omówił temat zintegrowanego zarządzania ryzykiem na podstawie przykładów zastosowań w zakresie jakości produktu i łańcucha dostaw. Podkreślił dramatyczne zmiany w percepcji i tolerancji ryzyka w ostatnich latach. Na podstawie różnych przykładów wyjaśnił zależność między postrzeganiem ryzyka a systematyczną i opartą na faktach informacją, ponieważ oczekiwanie „braku ryzyka” jest nierealne i zawsze pozostaje „pozostałe ryzyko”. W tych warunkach systematyczne i oparte na faktach podejście jest jedynym sensownym rozwiązaniem zarządzania ryzykiem. Międzynarodowa norma ICH Q9 stanowi tutaj uznany na świecie standard metodologii.

Dr Zimmer szczegółowo omówił trzy części strukturalnego procesu zarządzania ryzykiem oraz ich poszczególne elementy. Na podstawie przykładów z praktyki firm wyjaśnił możliwe zagrożenia związane z procesami produkcyjnymi i ich otoczeniem, a także te wynikające z polityki farmaceutycznej.

Na przykładzie podejścia do pandemii grypy w przeszłości i obecnie omówił różnice oraz kluczowe zalety stosowania międzynarodowego standardu ICH Q9, zwłaszcza w takich przypadkach zarządzania ryzykiem. Złożone powiązania między planowaniem, źródłami błędów, produkcją, przebiegiem czasowym i bezpiecznym zaopatrzeniem w leki w koniecznej ilości można kontrolować tylko stosując te zasady. Na zakończenie podkreślił jednak, że także w tym przypadku pozostaje pewne ryzyko.

Zarządzanie dostawcami

Dr Josef Künzle z Basilea Pharmaceutica International Ltd. opisał wyzwania, przed jakimi stoi szwajcarska firma, która nie posiada własnej fabryki produkcyjnej, lecz zleca produkcję w kilku zakładach w Europie i chce je dystrybuować w Europie.

Opierając się na MRA obowiązującym w UE i EOG, większość łańcucha dostaw realizowana jest przez zleceniodawców. Od surowców po zatwierdzenie przez EU-QP i dystrybucję. Kolejną specyfiką jest fakt, że Szwajcaria nie należy do tego wspólnego rynku wewnętrznego. Stanowi to szczególne wyzwanie dla kwalifikowanej osoby (Qualified Person) opisanej w Annex 16, odpowiedzialnej za certyfikację i zatwierdzenie partii.

Trzy „C”: Contracts, Confidence, Control

Bez wątpienia, jak podkreślił dr Künzle, kluczowe jest skupienie się na relacjach opartych na trzech filarach: umowach, zaufaniu i kontroli. Ważnym elementem umów powinna być zawsze klauzula o podziale odpowiedzialności.

Outsourcing będzie się nasilał, co będzie skutkowało coraz bardziej skomplikowanymi umowami, zwiększającymi wymagania dotyczące zgodności. Umowy takie jak MRA zapewniają tylko ograniczone ułatwienia.

Audyt i kwalifikacja dostawców – doświadczenia urzędowe

Zlecanie na zewnątrz dużej części lub całości łańcucha dostaw jest od dawna powszechną praktyką. Podstawą prawną jest rozporządzenie o produkcji leków i substancji czynnych (AMWHV), które odwołuje się do zasad dobrej praktyki wytwarzania (GMP) według części I wytycznych EU-GMP.

Odpowiedzialność spoczywa na zleceniodawcy, który musi upewnić się, że wykonawca realizuje zadanie zgodnie z instrukcjami i posiada odpowiednie pozwolenia, o ile jest to wymagane na podstawie §§ 13 i 72 AMG. Oznacza to, że zleceniodawca nie może się zwolnić z aktywnej kontroli wykonawców, jak podkreślił dr Michael Schmidt z Centrum Nadzoru nad Lekami Badenia-Wirtembergia. Szczególnie istotna jest tutaj rola Qualified Person.

Audyt jako element aktywnej kontroli

Kto powinien przeprowadzać audyty i jak powinny wyglądać? Wymóg AMWHV dotyczący „wystarczająco wykwalifikowanych auditorów” dr Schmidt chętnie zastąpiłby mocniejszym sformułowaniem. W każdym przypadku auditorzy powinni być fachowo wykwalifikowani, doświadczeni w odpowiednich procesach produkcyjnych i badawczych, a także zaznajomieni z technikami audytowymi.

Zaleceniem prelegenta jest, aby do przygotowania się do audytu sięgać po aktualny Site Master File i analizować raporty z poprzednich audytów. Po zakończeniu audytu powinna powstać wiarygodna relacja, zawierająca wykaz błędów i niedociągnięć wraz z ich oceną. Raport powinien zawierać zalecenia dotyczące ich usunięcia. Podsumowanie i wyciągnięcie wniosków (!) dopełniają raport. Tylko w ten sposób może on służyć jako podstawa dla Qualified Person przy certyfikacji i zatwierdzeniu partii.

Dygresja: audyty stron trzecich

§ 11 rozporządzenia AMWHV pozwala producentowi leków na korzystanie z wiedzy stron trzecich w określonych warunkach. Z punktu widzenia prelegenta, audyty stron trzecich mają niewielki sens, jeśli są przeprowadzane formalnie, ogólnikowo i nie mają wyraźnego odniesienia do wymagań zleceniodawcy. Akceptowalnym narzędziem jest jednak, pod warunkiem,

    * że auditorzy są fachowo wykwalifikowani,
    * że zlecono wyraźne zadanie, a dokumentacja jest przejrzysta dla audytora,
    * że sporządzono wiarygodny raport z audytu, zawierający błędy i niedociągnięcia wraz z oceną,
    * że podjęto konieczne działania korygujące.