15. Konference GMP v Mnichově: Setkání průmyslu, úřadů a vysokých škol

15. Konference GMP v Mnichově: Místo setkání průmyslu, úřadů a vysokých škol

Konferenční akce konaná 23. - 24. listopadu 2009 v Mnichově pokryla široké téma od v Evropské unii připraveného farmaceutického balíčku přes instalaci systémů řízení rizik až po řízení dodavatelů. Akci doplnily diskusní fóra a kulaté stoly.

Andreas Ellmaier předal pozdrav od Bavorského státního ministerstva životního prostředí a zdraví a prof. Dr. Ingrid Müller, Hochschule Albstadt-Sigmaringen, vedla konferenci. Studijní program Farmaceutická technika této vysoké školy byl jedním z organizátorů konference.

Účastníci z průmyslu, úřadů a vysokých škol diskutovali otázky jako:

  * Jak Evropská unie reaguje na požadavek pacientů na zajištění bezpečných, inovativních a cenově dostupných léků?
  * Jak bude vypadat přizpůsobení evropské legislativy iniciativě ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems?
  * Stal se Annex 20 Quality Risk Management součástí systémů kvality výrobců?
  * Jak se farmaceutické firmy a úřady připravují na audity a inspekce?
  * Jak užitečný je nástroj kvalifikace dodavatelů?

Pravidla pro bezpečné, inovativní a cenově dostupné léky

Iniciativa EU z konce roku 2008 na zajištění „bezpečných, inovativních a cenově dostupných léků“ obsahuje několik detailních cílů:

1. Zajištění rychlého a dostupného přístupu k nejnovějším terapiím

2. Zlepšení konkurence a přístupu na trh

3. Bezpečnější léky pro lépe informované občany

4. Využití příležitostí globalizace a přijetí jejích výzev

5. Podpora farmaceutického výzkumu

Rico Schulze z Saskaanského státního ministerstva sociálních věcí a ochrany spotřebitele podrobně informoval o třech návrzích zákonů a jejich možném obsahu a klíčových prvcích:

1. Přístup k informacím o lécích

2. Posílení systému farmakovigilance

3. Lepší ochrana před padělky léků

Diskutovaly se návrhy na změny stávajících směrnic a důsledky pro praxi farmaceutických firem. Je jasné, že rychlý nárůst padělků léků s někdy dramatickými následky, spojený s významnými ekonomickými škodami, vyžaduje celosvětovou iniciativu k jejich potlačení.

GMP aktualizace

Dr. Gabriele Wanninger z vlády Horní Bavorsko upozornila na aktuální regulatorní novinky. Části pokynů EU-GMP jsou momentálně upravovány.

V důsledku zavedení ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems do systému pokynů EU-GMP je nutná revize některých kapitol pokynů. Dále jsou v současnosti v úpravě následující annexy:

Annex 2 Výroba biologických léčiv určených k použití u lidí

Annex 3 Výroba radiofarmak

Annex 7 Výroba rostlinných léčiv

Annex 11 Počítačem řízené systémy

Annex 13 Výroba klinických zkoušek

Annex 14 Výroba léků z lidské krve nebo plazmy

Annex 16 Certifikace kvalifikovanou osobou a schválení šarží

Na závěr svého příspěvku se řečnice věnovala ještě čtyřem dalším úrovním, které mají vysokou hodnotu a jsou v přípravné fázi:

  * Vysvětlení tvorby dokumentu Site Master Files
  * Postup při vážných nesouladech s GMP
  * Odpovědnost kvalifikované osoby (QP) a postup při menších odchylkách
  * Good Distribution Practice

Vysvětlila smysl a účel těchto ještě nedokončených dokumentů a jejich budoucí zařazení do GMP procesu.

Systémy řízení rizik

Ze svých zkušeností s inspekční praxí při zavádění systémů řízení rizik informoval Dr. Jürgen Mählitz z vlády Horní Bavorsko. Podle jeho odhadu se v dnešní společnosti výrazně snížila tolerance k riziku po mnoha negativních zkušenostech posledních desetiletí. Pacienti si přejí účinnější, spolehlivější, ale i bezpečnější léky. Proto jsou systémy řízení rizik nezbytné jako nástroj minimalizace rizik.

Proto byl ICH Q 9 zařazen jako annex 20 do pokynů GMP. Annex 20 činí řízení rizik nedílnou součástí systémů kvality výrobců. Nabízí mezinárodně uznávané metody a prostředky k použití výrobcům, aniž by byl zaveden rigidní koncept s vlastními předpisy, a umožňuje tak volbu konceptů a metod s cílem stejným.

Dále se přednášející podrobně věnoval strategiím, provádění a sledování zavádění systémů řízení rizik a vysvětlil i očekávání od takového systému a možné metody ověření jeho funkčnosti po zavedení.

Příprava na inspekci úřadů

Každá farmaceutická firma během výrobního roku musí absolvovat různé kontroly. Jednou jsou pravidelné úřední inspekce, podruhé jsou požadovány audity od stávajících nebo potenciálních partnerů. Tyto aktivity mohou vzhledem k velikosti firmy a produktovému portfoliu nabýt značného rozsahu. Nelze zapomenout ani na interní audity, které jsou požadovány zákonem, přičemž ve větších firmách jsou místní funkce kvality doplňovány nadřazenými funkcemi, což může zvýšit objem auditů.

Dr. Matthias Böhm z Bayer Schering Pharma AG doporučil systematickou přípravu a průběh inspekce podle následujícího schématu:

  * Příprava inspekce
  * Inspekce v podniku
 * Výsledky inspekce a následná opatření
 * Následné kroky

Dále poskytl pohled do praxe inspekce FDA a ukázal například pravidla chování při inspekcích úřadů (the Dos and Don´ts).

Úřední GMP inspekce

Aby inspekce proběhly úspěšně pro obě strany – úřad i firma – je podle ředitele farmacie Dr. Michaela Schmidta z Leitstelle Arzneimittelüberwachung Baden-Württemberg třeba důkladné a systematické přípravy.

Úřední inspekce mají základ v § 64 zákona o léčivech (AMG). Inspektor se může opřít o postupové pokyny (VAW), které jsou součástí jednotného federálního systému řízení kvality úřadu:

VAW 071101 Vytvoření rizikově a časově závislého plánu inspekce

VAW 071102 Příprava, provedení a vyhodnocení GMP inspekcí

VAW 071108 Tvorba a formát inspekčních zpráv

Popisovaná metoda začíná tvorbou rizikově a časově závislého plánu inspekce. V závislosti na společnosti a typu inspekce je odhadován rozsah inspekce. Jako orientační údaj uvedl deset pracovních dnů na inspekci sterilního provozu včetně přípravy a následného zpracování.

V dalším kroku inspektor shromáždí podklady pro přípravu. Velmi užitečným dokumentem je aktuální Site Master File vytvořený podle struktury PIC/S, který sice není zákonem požadován, ale je velmi užitečný pro přehled.

Samotná realizace inspekce může trvat několik dní v závislosti na předmětu kontroly. Závěrečná inspekční zpráva obsahuje kromě obecných údajů i následující:

  * Zjištění / pozorování
  * Seznam chyb a nedostatků s jejich klasifikací
  * Doporučení
  * Shrnutí a závěry!!

Inspekční zpráva by měla být co nejdříve zaslána společnosti. Ideálně do čtyř týdnů od inspekce. Pokud byly během inspekce zjištěny závažné nedostatky, je třeba okamžitě přijmout vhodná opatření. Ostatní nedostatky je třeba odstranit v přiměřené lhůtě. Od společnosti se očekává vyjádření k těmto opatřením ze strany úřadu.

Integrované řízení rizik pro kvalitu a dodavatelský řetězec

Dr. Thomas Zimmer z Boehringer Ingelheim GmbH představil téma integrovaného řízení rizik na příkladech z praxe, a to z oblasti kvality produktů a dodavatelského řetězce. Zdůraznil také dramaticky změněné vnímání a toleranci k rizikům v nedávné minulosti. Na různých příkladech vysvětlil závislost vnímání rizik na systematických a fakticky podložených informacích, protože očekávání „nulového rizika“ není možné splnit a vždy zůstává „zbytkové riziko“. Za těchto podmínek je systémový a fakticky podložený přístup jediným smysluplným řešením řízení rizik. Mezinárodní norma ICH Q9 zde nabízí uznávaný standard metod.

Dr. Zimmer dále podrobně rozebral tři části strukturovaného procesu řízení rizik a jejich jednotlivé prvky. Na příkladech z praxe vysvětlil možná rizika výrobních procesů a postupů, ale i ta, která mohou vyplývat z farmaceutického politického prostředí.

Na příkladu přístupu při pandemii chřipky v minulosti a současnosti vysvětlil Dr. Zimmer rozdíly a hlavní výhody použití globálního standardu metod ICH Q9 právě v takových případech řízení rizik. Velmi složité souvislosti mezi plánováním, zdroji chyb, výrobou, časovým průběhem a bezpečnou dodávkou léků v požadovaném množství jsou nyní možné zvládnout pouze pomocí těchto principů. Na závěr svého vystoupení však znovu zdůraznil, že i v takovém případě zůstává určitá míra rizika.

Řízení dodavatelů

Dr. Josef Künzle ze společnosti Basilea Pharmaceutica International Ltd. popsal výzvy, kterým čelí švýcarská firma, jež nemá vlastní výrobní závod, a proto nechává výrobu svých produktů na několika provozovnách v Evropě, které chce distribuovat v Evropě.

Na základě dohody o vzájemném uznávání (MRA) v rámci EU a EHP je většina dodávek zajišťována smluvními partnery. To začíná u surovin a končí u schválení QP EU a distribuce. Další zvláštností je, že Švýcarsko této vnitřnímu trhu nepatří. To představuje zvláštní výzvu zejména pro kvalifikovanou osobu (QP), která je popsána v annexu 16.

Tři „C“: Contracts, Confidence, Control

Důležitou roli, jak uvádí Dr. Künzle, hrají bezpochyby vztahy založené na třech pilířích: smlouvách, důvěře a kontrole. Důležitou součástí smluv by měl být vždy i odpovědnostní rámec.

Outsourcing bude podle přednášejícího pokračovat a stane se složitějším, což povede k nárokům na dodržování předpisů. Dohody typu MRA s tímto zvyšují nároky na compliance, ale pouze v omezené míře.

Audity a kvalifikace dodavatelů – zkušenosti úřadů

V outsourcingu velké části nebo celé dodavatelské řetězce je již běžná praxe. Základním právním předpisem je nařízení o výrobě léčiv a účinných látek (AMWHV), které odkazuje na zásady správné výrobní praxe (GMP) podle části I pokynů EU-GMP.

Odpovědnost tak zůstává na objednavateli. Musí si být jistý, že dodavatel provádí činnost podle pokynů a má příslušná povolení, pokud to vyžadují §§ 13 a 72 AMG. To znamená, že objednavatel nemůže být zbaven odpovědnosti za aktivní kontrolu svých dodavatelů, jak uvádí Dr. Michael Schmidt z Leitstelle Arzneimittelüberwachung Baden-Württemberg. Zejména je kladen důraz na kvalifikovanou osobu.

Audity jako součást aktivní kontroly

Kdo by měl audity provádět a jak by měly probíhat? Požadavek AMWHV na „dostatečně vyškolené auditory“ by rád Dr. Schmidt nahradil silnějším formulováním. Audity by měly být prováděny kvalifikovanými a zkušenými odborníky v příslušných výrobních a zkušebních postupech, kteří jsou také obeznámeni s technikami auditu.

Doporučení přednášejícího je, při přípravě využít aktuální Site Master File a zohlednit zprávy z předchozích auditů. Po dokončení auditu by měl být vypracován jasný auditní zpráva, která vypíše chyby a nedostatky a jejich hodnocení. Zpráva by měla obsahovat doporučení k nápravě. Souhrn a závěry (!) pak zprávu uzavřou. Pouze tak může být například základnou pro certifikaci kvalifikované osoby při schválení šarže.

Exkurz: Audity třetích stran

§ 11 nařízení AMWHV umožňuje výrobcům léčiv za určitých podmínek využít znalostí třetích stran. Z pohledu přednášejícího mají takzvané audity třetích stran málo smyslu, pokud jsou pouze formální, obecné a není jasný vztah k požadavkům objednavatele. Přijatelným nástrojem je za předpokladu,

  * že jsou auditory kvalifikovaní,
  * že je zadán jasně definovaný úkol a jsou transparentní potřebné dokumenty,
 * že je vypracována přesná auditní zpráva včetně chyb a nedostatků a jejich hodnocení,
 * že jsou prováděny potřebné nápravné opatření.