15. Conferenza GMP a Monaco: Punto di incontro per industria, autorità e universit�

15. Conferenza GMP a Monaco: punto di incontro per l'industria, le autorità e le universit�

La conferenza tenutasi dal 23 al 24 novembre 2009 a Monaco di Baviera ha delineato un ampio spettro di argomenti, dal pacchetto farmaceutico dell'Unione Europea, alla installazione di sistemi di gestione del rischio, fino alla gestione dei fornitori. La manifestazione è stata integrata da forum di discussione e tavole rotonde.

Andreas Ellmaier ha trasmesso il saluto del Ministero dell'Ambiente e della Salute della Baviera e Prof. Dr. Ingrid Müller, Hochschule Albstadt-Sigmaringen, ha condotto la conferenza. Il corso di laurea in Farmatecnica di questa università è stato uno degli organizzatori della conferenza.

Partecipanti provenienti dall'industria, dalle autorità e dal mondo accademico hanno discusso questioni come:

  * Come risponde l'Unione Europea alla richiesta dei pazienti di garantire farmaci sicuri, innovativi e accessibili?
  * Come sarà l'adattamento della legislazione europea all'iniziativa ICH Q10 sui sistemi di qualità farmaceutica?
  * È diventato l'Annex 20 sulla gestione del rischio della qualità parte integrante del sistema di qualità dei produttori?
  * Come si preparano le aziende farmaceutiche e le autorità per audit e ispezioni?
  * Quanto è utile lo strumento della qualificazione dei fornitori?

Regole per farmaci sicuri, innovativi e accessibili

L'iniziativa dell'UE, adottata alla fine del 2008 dalla Commissione Europea, per garantire "farmaci sicuri, innovativi e accessibili" ha vari obiettivi dettagliati:

1. Garantire un accesso rapido e accessibile alle terapie più recenti

2. Migliorare la competitività e l'accesso al mercato

3. Farmaci più sicuri per cittadini meglio informati

4. Sfruttare le opportunità della globalizzazione e affrontarne le sfide

5. Promuovere la ricerca farmaceutica

Rico Schulze, del Ministero della Salute e della Protezione dei Consumatori della Sassonia, ha riferito approfonditamente sui tre progetti di legge presentati e sui loro possibili contenuti e elementi chiave:

1. Accesso alle informazioni sui farmaci

2. Rafforzamento del sistema di farmacovigilanza

3. Maggiore protezione contro le frodi sui farmaci

Sono state discusse proposte di modifica delle normative esistenti e le conseguenze pratiche per le aziende farmaceutiche. È chiaro: l'aumento rapido delle frodi sui farmaci, con conseguenze talvolta drammatiche e danni economici significativi, richiede un'iniziativa globale per combatterle.

Aggiornamento GMP

La Dr.ssa Gabriele Wanninger, della Regierung von Oberbayern, ha evidenziato le novità normative attuali. Alcune parti della linea guida EG-GMP sono attualmente soggette a modifica.

Come conseguenza dell'introduzione di ICH Q10 sui sistemi di qualità farmaceutica nel sistema della linea guida EG-GMP, è necessario rivedere alcuni capitoli. Inoltre, sono attualmente in revisione i seguenti allegati:

Allegato 2 Produzione di farmaci biologici per uso umano

Allegato 3 Produzione di radiofarmaci

Allegato 7 Produzione di farmaci a base di piante

Allegato 11 Sistemi computerizzati

Allegato 13 Produzione di studi clinici

Allegato 14 Produzione di farmaci derivati da sangue o plasma umano

Allegato 16 Certificazione da parte di una persona competente e rilascio del lotto

Infine, la relatrice ha approfondito quattro altri ambiti di grande importanza, attualmente in fase di preparazione:

  * Spiegazioni sulla creazione dei Site Master Files
  * Procedure in caso di gravi non conformità GMP
  * Responsabilità della Qualified Person (QP) e procedure in caso di deviazioni minori
  * Buona prassi di distribuzione

Ha illustrato il senso e lo scopo di questi documenti ancora in fase di completamento e la loro futura integrazione nel processo GMP.

Sistemi di gestione del rischio

Da parte di Dr. Jürgen Mählitz, della Regierung von Oberbayern, è stato riferito sulle esperienze pratiche di ispezione relative all'implementazione di sistemi di gestione del rischio. Secondo la sua valutazione, la tolleranza al rischio nella società odierna si è notevolmente ridotta rispetto agli ultimi decenni, a seguito di molte esperienze negative. I pazienti desiderano farmaci più efficaci, affidabili e anche sicuri. Per questo motivo, i sistemi di gestione del rischio sono strumenti indispensabili per la minimizzazione del rischio.

Per questo motivo, l'ICH Q9 è stato integrato come Allegato 20 nella linea guida GMP. Con l'Allegato 20, la gestione del rischio della qualità diventa parte integrante del sistema di qualità dei produttori. Offre metodi e strumenti riconosciuti a livello internazionale, senza imporre un modello rigido, ma consentendo ai produttori di scegliere concetti e metodi con obiettivi simili.

Il relatore ha poi approfondito strategie, esecuzione e monitoraggio dell'implementazione dei sistemi di gestione del rischio, illustrando anche le aspettative e le possibili metodologie di verifica della loro funzionalità dopo l'implementazione.

Preparazione all'ispezione delle autorità

Ogni azienda farmaceutica deve affrontare nel corso di un anno di produzione vari controlli. Da un lato ci sono le ispezioni regolari delle autorità, dall'altro gli audit richiesti da partner contrattuali attuali o potenziali. Queste attività possono assumere un volume considerevole, a seconda delle dimensioni dell'azienda e del portafoglio prodotti. Non bisogna dimenticare gli audit interni, richiesti anche dalla legge, che in aziende più grandi sono spesso integrati da funzioni di qualità locali e superiori, aumentando potenzialmente il volume degli audit.

Il Dr. Matthias Bohm, Bayer Schering Pharma AG, ha consigliato una preparazione sistematica e una gestione accurata di un'ispezione GMP, che di solito segue questa sequenza:

  * Preparazione all'ispezione
  * Ispezione in azienda
 * Risultati e follow-up
  * Azioni correttive

Inoltre, il Dr. Bohm ha fornito uno sguardo pratico su un'ispezione FDA, illustrando tra l'altro le regole di comportamento durante le ispezioni (the Dos and Don´ts).

Ispezioni GMP delle autorità

Per garantire che le ispezioni siano efficaci per entrambe le parti — autorità e azienda — è necessaria una preparazione approfondita e sistematica anche da parte delle autorità, come sottolineato dal Direttore delle farmacie, Dr. Michael Schmidt, della Leitstelle Arzneimittelüberwachung Baden-Württemberg.

Le ispezioni delle autorità si basano sul § 64 della legge sui farmaci (AMG). A questo scopo, l'ispezionista può fare affidamento sulle procedure operative standard (VAW) come parte di un sistema di qualità unificato a livello federale:

VAW 071101 Creazione di un piano di ispezione basato sul rischio e sul tempo

VAW 071102 Preparazione, conduzione e follow-up delle ispezioni GMP

VAW 071108 Redazione e formato dei rapporti di ispezione

Il relatore ha descritto la procedura tipica, che inizia con la creazione di un piano di ispezione basato sul rischio e sul tempo. A seconda dell'azienda e del tipo di ispezione, si stima il carico di lavoro. Come esempio, ha citato dieci giorni uomo per l'ispezione di un reparto di sterilizzazione, inclusi i tempi di preparazione e di post-analisi.

Nel passo successivo, l'ispezionista raccoglierà i documenti necessari per la preparazione. Un documento molto utile, anche se non richiesto dalla legge, è il Site Master File aggiornato, strutturato secondo lo schema PIC/S.

L'esecuzione può durare diversi giorni, a seconda dell'oggetto dell'ispezione. Il rapporto finale di ispezione conterrà, oltre alle informazioni generali, quanto segue:

  * Osservazioni e riscontri
  * Elenco di errori e difetti, con relativa classificazione
  * Raccomandazioni
  * Sintesi e conclusioni!!

Il rapporto di ispezione dovrebbe essere inviato tempestivamente all'azienda, preferibilmente entro quattro settimane dalla visita. Se durante l'ispezione sono stati riscontrati difetti di natura critica, devono essere adottate immediatamente misure appropriate. Gli altri difetti devono essere corretti entro un termine ragionevole. A tal fine, l'azienda deve fornire una risposta alle autorità.

Gestione del rischio integrata per qualità e supply chain

Il Dr. Thomas Zimmer, di Boehringer Ingelheim GmbH, ha trattato il tema della gestione integrata del rischio, con esempi pratici relativi alla qualità del prodotto e alla supply chain. Ha sottolineato anche lui come la percezione e la tolleranza al rischio siano cambiate drasticamente negli ultimi tempi. Attraverso vari esempi, ha illustrato come la dipendenza dalla percezione del rischio sia influenzata da informazioni sistematiche e basate sui fatti, poiché l'aspettativa di "rischio zero" è irrealizzabile e rimane sempre un "rischio residuo". In queste condizioni, un approccio sistematico e basato sui fatti è l'unico metodo sensato per la gestione del rischio. La direttiva ICH Q9 fornisce uno standard metodologico riconosciuto a livello globale.

Il Dr. Zimmer ha poi approfondito i tre componenti di un processo strutturato di gestione del rischio e i relativi elementi. Attraverso esempi pratici, ha illustrato i rischi potenziali nei processi di produzione e nelle procedure, ma anche quelli derivanti dall'ambiente politico farmaceutico.

Utilizzando come esempio la gestione delle pandemie influenzali passate e presenti, ha evidenziato le differenze e i vantaggi decisivi dell'applicazione dello standard globale ICH Q9, anche in casi di gestione del rischio. Le complesse relazioni tra pianificazione, fonti di errore, produzione, tempistiche e fornitura sicura di farmaci in quantità necessarie sono gestibili solo applicando questi principi. Alla fine, ha comunque sottolineato che anche in questo caso rimane un rischio residuo.

Gestione dei fornitori

Il Dr. Josef Künzle, di Basilea Pharmaceutica International Ltd., ha descritto le sfide di un'azienda svizzera che non possiede uno stabilimento di produzione proprio, ma produce i propri farmaci in più stabilimenti in Europa e desidera distribuirli in Europa.

Basandosi sull'accordo di mutua assistenza (MRA) tra UE e EFTA, la maggior parte della catena di approvvigionamento è affidata a contrattisti esterni. Questo inizia dai materiali di partenza fino all'autorizzazione QP UE e alla distribuzione. Un'altra particolarità è che la Svizzera non fa parte di questo mercato interno comune, il che rappresenta una sfida, in particolare per la figura della Qualified Person, prevista dall'Allegato 16, che richiede certificazione da parte di una persona competente e rilascio del lotto.

Tre "C": Contratti, Fiducia, Controllo

Un'attenzione particolare, secondo Dr. Künzle, deve essere rivolta alle relazioni di outsourcing, basate su tre pilastri: contratti, fiducia e controllo. Un elemento importante del contratto dovrebbe sempre essere un accordo di responsabilità.

L'outsourcing continuerà a crescere, prevedendo contratti sempre più complessi, aumentando così le richieste di conformità delle aziende. Accordi come l'MRA offrono solo un supporto limitato.

Audit e qualificazione dei fornitori — Esperienze delle autorità

L'esternalizzazione di grandi parti o dell'intera catena di approvvigionamento è ormai prassi consolidata. La normativa di riferimento è il Regolamento sui farmaci e sui principi attivi (AMWHV), che richiama i principi delle Buone pratiche di produzione (GMP) del farmaco nel suo Allegato I.

La responsabilità rimane comunque del committente, che deve verificare che il contraente svolga le attività secondo le istruzioni e abbia le autorizzazioni necessarie, ai sensi degli §§ 13 e 72 AMG. Ciò implica che il committente non può esimersi da una verifica attiva dei propri contraenti, come afferma il Dr. Schmidt. In particolare, la figura della Qualified Person è fondamentale.

Audit come parte della verifica attiva

Chi dovrebbe condurre gli audit e come dovrebbero essere svolti? Il Dr. Schmidt auspica che la richiesta dell'AMWHV di "auditor qualificati adeguatamente" venga formulata in modo più deciso. In ogni caso, gli auditor devono essere qualificati e esperti nelle tecniche di produzione e di verifica pertinenti, e devono conoscere le tecniche di audit.

Il consiglio del relatore è di utilizzare il Site Master File aggiornato e i rapporti di audit precedenti come preparazione. Al termine dell'audit, si dovrebbe redigere un rapporto dettagliato che elenchi errori e difetti, con relativa valutazione. Il rapporto dovrebbe contenere raccomandazioni per la correzione. Una sintesi e le conclusioni (!) completano il rapporto, che può così servire, ad esempio, come base per la certificazione della Qualified Person per il rilascio del lotto.