15. Conferencia GMP en Múnich: Punto de encuentro para la industria, la administración y la universidad

15. Conferencia GMP en Múnich: Punto de encuentro para la industria, la administración y la universidad

El evento de conferencias del 23 al 24 de noviembre de 2009 en Múnich abarcó un amplio espectro, desde el paquete farmacéutico elaborado en la Unión Europea, pasando por la instalación de sistemas de gestión de riesgos, hasta la gestión de proveedores. La conferencia fue complementada con foros de discusión y mesas redondas.

Andreas Ellmaier transmitió la palabra de saludo del Ministerio de Medio Ambiente y Salud de Baviera, y la Prof. Dra. Ingrid Müller, de la Hochschule Albstadt-Sigmaringen, dirigió la conferencia. La carrera de Farmatecnología de esta universidad fue uno de los organizadores del evento.

Participantes de la industria, autoridades y universidades discutieron temas como:

   * ¿Cómo responde la Unión Europea a la demanda de los pacientes por medicamentos seguros, innovadores y asequibles?
   * ¿Cómo será la adaptación de la legislación europea a la iniciativa ICH Q10 Sistemas de Calidad Farmacéutica?
   * ¿Se ha convertido el Anexo 20 Gestión de Riesgos de Calidad en parte del Sistema de Calidad de los fabricantes?
   * ¿Cómo se preparan las empresas farmacéuticas y las autoridades para auditorías e inspecciones?
   * ¿Qué utilidad tiene el instrumento de calificación de proveedores?

Normas para medicamentos seguros, innovadores y asequibles

La iniciativa de la Comisión Europea a finales de 2008 para garantizar "medicamentos seguros, innovadores y asequibles" tiene varios objetivos específicos:

1. Garantizar un acceso rápido y asequible a las terapias más recientes

2. Mejorar la competencia y el acceso al mercado

3. Medicamentos más seguros para ciudadanos mejor informados

4. Aprovechar las oportunidades de la globalización y afrontar sus desafíos

5. Fomentar la investigación farmacéutica

Rico Schulze, del Ministerio de Asuntos Sociales y Protección al Consumidor de Sajonia, informó detalladamente sobre las tres propuestas de ley existentes y sus posibles contenidos y elementos clave:

1. Acceso a información sobre medicamentos

2. Fortalecimiento del sistema de farmacovigilancia

3. Mejor protección contra la falsificación de medicamentos

Se discutieron propuestas para modificar las directrices existentes y las consecuencias para la práctica de las empresas farmacéuticas. Está claro que el rápido aumento de las falsificaciones de medicamentos, con sus a veces dramáticas consecuencias y un daño económico considerable, requiere una iniciativa mundial para su combate.

Actualización de GMP

La Dra. Gabriele Wanninger, de la Administración de Oberbayern, dirigió la atención de los asistentes a las novedades regulatorias actuales. Actualmente, algunas partes de la Guía de Buenas Prácticas de Manufactura de la UE (EG-GMP) están siendo modificadas.

Como consecuencia de la introducción de ICH Q10 Sistemas de Calidad Farmacéutica en la estructura de la Guía EG-GMP, es necesaria la revisión de algunos capítulos de la misma. Además, actualmente se están revisando los siguientes anexos:

Anexo 2 Fabricación de medicamentos biológicos para uso humano

Anexo 3 Fabricación de radiofármacos

Anexo 7 Fabricación de medicamentos vegetales

Anexo 11 Sistemas informáticos

Anexo 13 Fabricación de ensayos clínicos

Anexo 14 Fabricación de medicamentos a partir de sangre o plasma humano

Anexo 16 Certificación por parte de una persona competente y liberación de lotes

Al final de su ponencia, la ponente abordó también cuatro niveles adicionales que tienen gran importancia y que están en proceso de preparación:

   * Explicaciones sobre la elaboración de los archivos maestros del sitio (Site Master Files)
   * Procedimientos ante incumplimientos graves de GMP
   * Responsabilidad de la Persona Calificada (QP) y procedimientos ante desviaciones menores
   * Buenas prácticas de distribución

Explicó el sentido y la finalidad de estos documentos aún en desarrollo y su futura integración en el proceso GMP.

Sistemas de gestión de riesgos

El Dr. Jürgen Mählitz, de la Administración de Oberbayern, compartió sus experiencias en la práctica de inspección respecto a la implementación de sistemas de gestión de riesgos. Según su evaluación, la tolerancia al riesgo en nuestra sociedad ha disminuido notablemente tras las experiencias negativas de las últimas décadas. Los pacientes desean medicamentos más efectivos, confiables y también seguros. Por ello, los sistemas de gestión de riesgos son instrumentos imprescindibles para la minimización de riesgos.

Por ello, ICH Q9 ha sido incorporado como Anexo 20 en la guía GMP. Con el Anexo 20, la Gestión de Riesgos de Calidad se convierte en parte integral del sistema de calidad de los fabricantes. Ofrece métodos y herramientas reconocidos internacionalmente para su aplicación, sin ser un concepto rígido con regulaciones propias, sino que permite la elección de conceptos y métodos con objetivos similares.

El ponente también explicó en detalle las estrategias, la ejecución y la supervisión en la implementación de sistemas de gestión de riesgos, así como las expectativas respecto a estos sistemas y los posibles métodos para verificar su funcionamiento tras la implementación.

Preparación para una inspección de autoridad

Cada empresa farmacéutica enfrenta a lo largo de un año de producción diferentes tipos de inspecciones. Por un lado, las inspecciones regulatorias periódicas, y por otro, las auditorías solicitadas por socios actuales o potenciales. Estas actividades pueden ser de gran volumen dependiendo del tamaño de la empresa y del portafolio de productos. Sin olvidar las auditorías internas, también exigidas por la ley, en las que en empresas mayores las funciones de calidad locales son complementadas por funciones de calidad superiores, lo que puede aumentar el volumen de auditorías.

El Dr. Matthias Bohm, de Bayer Schering Pharma AG, aconseja una preparación y ejecución sistemática de la inspección GMP, que generalmente sigue el siguiente proceso:

   * Preparación de la inspección
   * Inspección en la empresa
   * Resultados y seguimiento
   * Seguimiento de las acciones tomadas

Además, el Dr. Bohm compartió una visión de la práctica de una inspección de la FDA, incluyendo reglas de comportamiento durante las inspecciones (los "Dos y No Hacer").

Inspecciones regulatorias GMP

Para que las inspecciones sean exitosas para ambas partes — autoridad y empresa —, es necesaria una preparación exhaustiva y sistemática por parte de la autoridad, según el Director de Farmacia, Dr. Michael Schmidt, de la Oficina de Supervisión de Medicamentos de Baden-Württemberg.

Las inspecciones regulatorias se basan en el § 64 de la Ley de Medicamentos (AMG). El inspector puede apoyarse en instrucciones de procedimiento (VAW) como parte del sistema de aseguramiento de calidad unificado de la autoridad:

VAW 071101 Elaboración de un plan de inspección basado en riesgos y tiempos

VAW 071102 Preparación, realización y seguimiento de inspecciones GMP

VAW 071108 Elaboración y formato de informes de inspección

El ponente describió el procedimiento habitual, que comienza con la elaboración de un plan de inspección basado en riesgos y tiempos. Dependiendo de la empresa y del tipo de inspección, se estima la carga de trabajo. Como referencia, mencionó diez días-persona para la inspección de una planta de producción estéril, incluyendo preparación y post-inspección.

En el siguiente paso, el inspector recopilará documentación para la preparación. Aquí resulta especialmente útil un documento que, aunque no es exigido por ley, resulta muy útil para una visión general: un archivo maestro del sitio (Site Master File) actualizado, elaborado con estructura PIC/S.

La realización puede extenderse varios días, dependiendo del alcance de la revisión. El informe final de inspección incluirá, además de datos generales, lo siguiente:

   * Hallazgos/observaciones
   * Lista de errores y deficiencias, con clasificación de las mismas
   * Recomendaciones
   * Resumen y conclusiones!!

El informe de inspección debe enviarse oportunamente a la empresa, preferiblemente en un plazo máximo de cuatro semanas tras la inspección. Si durante la inspección se detectan deficiencias críticas, deben tomarse medidas inmediatas. Las demás deficiencias deben corregirse en un plazo razonable, y se espera una declaración de la empresa al respecto por parte de la autoridad.

Gestión integrada de riesgos para la calidad y la cadena de suministro

El Dr. Thomas Zimmer, de Boehringer Ingelheim GmbH, abordó el tema de la gestión de riesgos integrada en ejemplos prácticos relacionados con la calidad del producto y la cadena de suministro. También resaltó el cambio dramático en la percepción y tolerancia al riesgo en los últimos tiempos. A través de diversos ejemplos, explicó cómo la percepción del riesgo depende de la información sistemática y basada en hechos, ya que la expectativa de "riesgo cero" no es alcanzable y siempre queda un "resto de riesgo". Bajo estas condiciones, un enfoque sistemático y basado en hechos es la única estrategia sensata para la gestión de riesgos. La directriz ICH Q9 proporciona un estándar metodológico reconocido internacionalmente para ello.

El Dr. Zimmer también explicó en detalle las tres fases de un proceso estructurado de gestión de riesgos y sus elementos individuales. A través de ejemplos de la práctica empresarial, ilustró los posibles riesgos en los procesos de fabricación, así como los que pueden surgir del entorno político-farmacéutico.

Usando el ejemplo de las pandemias de gripe en el pasado y en el presente, explicó las diferencias y las ventajas clave de aplicar el estándar global ICH Q9 en casos de gestión de riesgos. Las relaciones extremadamente complejas entre planificación, fuentes de error, fabricación, cronograma y suministro seguro de medicamentos en la cantidad necesaria solo pueden controlarse mediante estos principios. Al concluir, enfatizó que incluso en estos casos siempre queda un resto de riesgo.

Gestión de proveedores

El Dr. Josef Künzle, de Basilea Pharmaceutica International Ltd., describió los desafíos que enfrenta una empresa suiza que no posee una planta de producción propia, sino que fabrica sus productos en varias instalaciones en Europa y desea distribuir en Europa.

Basándose en el Acuerdo de Reconocimiento Mutuo (MRA) vigente en la UE y el EEE, la mayor parte de la cadena de suministro se realiza mediante contratistas por contrato. Esto comienza con las materias primas y llega hasta la aprobación de la QP de la UE y la distribución. Una particularidad adicional es que Suiza no forma parte de este mercado único, lo que representa un reto especialmente para la Persona Calificada (QP) descrita en el Anexo 16, que requiere certificación por una persona competente.

Las tres "C": Contratos, Confianza, Control

Un aspecto especialmente importante, según Dr. Künzle, son las relaciones de subcontratación basadas en tres pilares: contratos, confianza y control. Una parte esencial del acuerdo contractual debe ser siempre un contrato de delimitación de responsabilidades.

El outsourcing se fortalecerá, afirmó el ponente, lo que resultará en contratos cada vez más complejos. Esto aumentará los requisitos de cumplimiento en las empresas, y acuerdos como el MRA solo ofrecen una ayuda limitada.

Auditorías y calificación de proveedores — Experiencias regulatorias

La externalización de grandes partes o de toda la cadena de suministro ya es una práctica habitual. La base legal es el Reglamento de Medicamentos y Sustancias Activas (AMWHV), que a su vez remite a los principios de las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) en la Parte I de la guía EU-GMP.

La responsabilidad recae en el contratista, quien debe asegurarse de que realiza las actividades conforme a las instrucciones y cuenta con la autorización correspondiente, según los §§ 13 y 72 AMG. Esto implica que el contratista no puede ser eximido de una verificación activa, según el Dr. Michael Schmidt, de la Oficina de Supervisión de Medicamentos de Baden-Württemberg. Aquí, la Persona Calificada tiene un papel especialmente importante.

Auditorías como parte de la verificación activa

¿Quién debería realizar las auditorías y cómo deben llevarse a cabo? El requisito de la AMWHV de "auditores debidamente capacitados" sería deseable que fuera expresado con mayor énfasis, pero en cualquier caso, los auditores deben ser calificados y experimentados en los procesos de fabricación y prueba relevantes, además de familiarizados con técnicas de auditoría.

El consejo del ponente es consultar el archivo maestro del sitio actualizado y los informes de auditorías previas para la preparación. Tras la auditoría, se debe elaborar un informe que describa claramente errores y deficiencias, su evaluación y recomendaciones para su corrección. La conclusión y el resumen (¡) completan el informe. Solo así puede servir, por ejemplo, como base para que la Persona Calificada realice la certificación de liberación de lotes.

Excurso: Auditorías de terceros

El § 11 del AMWHV permite al fabricante de medicamentos recurrir a conocimientos de terceros bajo ciertas condiciones. Desde la perspectiva del ponente, las auditorías de terceros tienen poco sentido si solo se realizan formalmente, de forma general y sin una relación clara con las especificaciones del contratante. Sin embargo, son un instrumento aceptable si se cumplen las siguientes condiciones:

   * Los auditores están calificados profesionalmente,
   * Se ha encomendado una tarea claramente definida y los documentos necesarios son transparentes para el auditor,
   * Se elabora un informe de auditoría convincente, incluyendo errores y deficiencias y su evaluación,
   * Se llevan a cabo las acciones correctivas necesarias.