15. GMP-conferentie in München: ontmoetingsplek voor industrie, overheid en hogeschool

15. GMP-conferentie in München: ontmoetingsplaats voor industrie, overheidsinstanties en universiteiten

De lezing op 23. - 24. november 2009 in München besloeg een breed scala, van het in de Europese Unie opgestelde farmaceutische pakket tot de installatie van risicomanagementsystemen en leveranciersbeheer. De bijeenkomst werd aangevuld met discussieforums en ronde tafelgesprekken.

Andreas Ellmaier bracht het woord namens het Beierse Staatsministerie voor Milieu en Gezondheid en Prof. Dr. Ingrid Müller, Hochschule Albstadt-Sigmaringen, leidde door de conferentie. De opleiding Farmatechniek van deze hogeschool was een van de organisatoren van de conferentie.

Deelnemers uit industrie, overheid en universiteit bespraken vragen zoals:

  * Hoe reageert de Europese Unie op de vraag van patiënten naar garantie voor veilige, innovatieve en betaalbare geneesmiddelen?
  * Hoe zal de aanpassing van de Europese wetgeving aan het ICH-initiatief Q10 Pharmaceutical Quality Systems eruitzien?
  * Is Annex 20 Quality Risk Management een onderdeel geworden van het kwaliteitsysteem van fabrikanten?
  * Hoe bereiden farmaceutische bedrijven en overheden zich voor op audits en inspecties?
  * Hoe nuttig is het instrument van leverancierskwalificatie?

Regels voor veilige, innovatieve en betaalbare geneesmiddelen

De EU-initiatief genomen eind 2008 door de Europese Commissie om te waarborgen dat “veilige, innovatieve en betaalbare geneesmiddelen” verschillende gedetailleerde doelen bevat:

1. Snelle en betaalbare toegang tot de nieuwste therapieën

2. Verbetering van concurrentie en markttoegang

3. Veiliger geneesmiddelen voor beter geïnformeerde burgers

4. Het benutten van kansen en het aangaan van uitdagingen van globalisering

5. Bevordering van farmaceutisch onderzoek

Rico Schulze van het Saksisch Staatsministerium voor Sociale Zaken en Consumentenbescherming gaf een uitgebreid overzicht van de drie wetsvoorstellen en hun mogelijke inhoud en kernpunten:

1. Toegang tot informatie over geneesmiddelen

2. Versterking van het farmacovigilantiesysteem

3. Betere bescherming tegen namaakgeneesmiddelen

Er werden voorstellen besproken voor wijziging van bestaande richtlijnen en de consequenties voor de praktijk van farmaceutische bedrijven. Het is duidelijk dat de snelle toename van namaakgeneesmiddelen met soms dramatische gevolgen, en de daarmee samenhangende economische schade, een wereldwijde initiatief vereist om dit tegen te gaan.

GMP-update

Dr. Gabriele Wanninger, Regierung von Oberbayern, richtte de aandacht van de conferentiedeelnemers op de actuele regelgevende ontwikkelingen. Zo worden delen van de EG-GMP-richtlijn momenteel aangepast.

Als gevolg van de invoering van ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems in de structuur van de EG-GMP-richtlijn is herziening van enkele hoofdstukken noodzakelijk. Daarnaast worden momenteel de volgende annexen herzien:

Annex 2 Productie van biologische geneesmiddelen voor gebruik bij mensen

Annex 3 Productie van radiopharmaca

Annex 7 Productie van plantaardige geneesmiddelen

Annex 11 Computergestuurde systemen

Annex 13 Productie van klinische proeven

Annex 14 Productie van geneesmiddelen uit menselijk bloed of plasma

Annex 16 Certificering door een bevoegde persoon en batchvrijgave

Aan het einde van haar presentatie ging de spreker nog in op vier andere niveaus die van groot belang zijn en zich in voorbereiding bevinden:

  * Uitleg over het opstellen van Site Master Files
  * Aanpak bij ernstige Non-GMP-naleving
  * Verantwoordelijkheid van de gekwalificeerde persoon (QP) en aanpak bij kleine afwijkingen
  * Good Distribution Practice

Ze lichtte het nut en de bedoeling toe van deze nog niet voltooide documenten en hun toekomstige plaatsing in het GMP-proces.

Risicomanagementsystemen

Van haar ervaring met inspectiepraktijk en de implementatie van risicomanagementsystemen berichtte Dr. Jürgen Mählitz, Regierung von Oberbayern. Volgens hem is de risicotolerantie in onze samenleving na de vele negatieve ervaringen van de afgelopen decennia aanzienlijk afgenomen. Patiënten wensen effectievere, betrouwbare en ook veilige geneesmiddelen. Daarom zijn risicomanagementsystemen onmisbaar als instrument voor risicoreductie.

Daarom is ICH Q9 als Annex 20 opgenomen in de GMP-richtlijn. Met Annex 20 wordt Quality Risk Management een integraal onderdeel van het kwaliteitsysteem van fabrikanten. Het biedt internationaal erkende managementmethoden en -middelen aan zonder een star concept met eigen voorschriften te zijn, maar moet juist de keuze voor concepten en methoden met hetzelfde doel mogelijk maken.

De spreker ging daarna uitgebreid in op strategieën, uitvoering en toezicht bij de implementatie van risicomanagementsystemen en lichtte ook de verwachtingen aan zo’n systeem in detail toe, evenals mogelijke methoden om de functionaliteit ervan na implementatie te controleren.

Voorbereiding op een overheidsinspectie

Elk farmaceutisch bedrijf moet gedurende een productiejaar verschillende controles doorstaan. Aan de ene kant de reguliere overheidsinspecties, aan de andere kant audits die door bestaande of potentiële contractpartners worden geëist. Deze activiteiten kunnen afhankelijk van de bedrijfsgrootte en productportfolio een aanzienlijke omvang krijgen. Niet te vergeten zijn de interne audits, die in grotere bedrijven worden aangevuld door lokale kwaliteitsfuncties die worden ondersteund door hogere kwaliteitsfuncties, waardoor het auditvolume mogelijk toeneemt.

Dr. Matthias Böhm, Bayer Schering Pharma AG, adviseerde een systematische voorbereiding en uitvoering van een overheids-GMP-inspectie, die meestal volgens de volgende stappen verloopt:

  * Voorbereiding op de inspectie
  * Uitvoering van de inspectie in het bedrijf
  * Resultaten en nazorg van de inspectie
  * Follow-up van de maatregelen

Daarnaast gaf Dr. Böhm een inkijkje in de praktijk van een FDA-inspectie en besprak onder andere gedragsregels bij overheidsinspecties (the Dos and Don’ts).

Overheids-GMP-inspecties

Om ervoor te zorgen dat inspecties voor beide partijen – overheid en bedrijf – succesvol verlopen, is een uitgebreide en systematische voorbereiding nodig, aldus Pharmaziedirecteur Dr. Michael Schmidt, Leitstelle Arzneimittelüberwachung Baden-Württemberg.

Overheidsinspecties baseren zich op § 64 van de Arzneimittelgesetz (AMG). De inspecteur kan zich hierbij baseren op procedures (VAW) die deel uitmaken van een uniform QS-systeem van de overheid:

VAW 071101 Risicogebaseerde en tijdsgebonden inspectieplanning

VAW 071102 Voorbereiding, uitvoering en nazorg van GMP-inspecties

VAW 071108 Opstellen en opmaak van inspectierapporten

De spreker beschreef de gebruikelijke aanpak, die begint met het opstellen van een risicogebaseerde en tijdsgebonden inspectieplanning. Afhankelijk van het bedrijf en het type inspectie wordt de inspanning geschat. Als richtlijn noemde hij tien personeelsdagen voor de inspectie van een steriele productie, inclusief voorbereiding en nazorg.

In de volgende stap verzamelt de inspecteur de benodigde documenten ter voorbereiding. Een zeer nuttig hulpmiddel is hierbij een actueel Site Master File, opgesteld volgens PIC/S-structuur, dat niet wettelijk verplicht is, maar wel zeer inzichtelijk.

De uitvoering kan afhankelijk van het inspectieonderwerp meerdere dagen duren. Het eindrapport bevat naast algemene gegevens onder andere:

  * Bevindingen/waarnemingen
  * Lijst van fouten en tekortkomingen, inclusief classificatie
  * Aanbevelingen
  * Samenvatting en conclusies!!

Het inspectierapport dient zo spoedig mogelijk aan het bedrijf te worden toegezonden, bij voorkeur binnen vier weken na de inspectie. Indien tijdens de inspectie kritische tekortkomingen worden vastgesteld, moeten onmiddellijk passende maatregelen worden genomen. Andere tekortkomingen dienen binnen een redelijke termijn te worden verholpen. Hiervoor wordt een reactie van het bedrijf door de overheid verwacht.

Integrated Risk Management for Quality and Supply Chain

Dr. Thomas Zimmer, Boehringer Ingelheim GmbH, besprak het onderwerp geïntegreerd risicomanagement aan de hand van voorbeelden uit productkwaliteit en supply chain. Hij benadrukte eveneens de dramatisch veranderde perceptie en tolerantie van risico’s in de recente geschiedenis. Aan de hand van diverse voorbeelden illustreerde hij de afhankelijkheid van het risicobewustzijn van systematische en feitelijke informatie, omdat de verwachting van “nulrisico” niet haalbaar is en altijd een restantrisico blijft. Onder deze omstandigheden is een systematische en feitelijke aanpak de enige zinvolle methode voor risicomanagement. De ICH Q9-richtlijn biedt hiervoor een wereldwijd erkende methodestandaard.

Dr. Zimmer ging vervolgens uitgebreid in op de drie onderdelen van een gestructureerd risicomanagementproces en de bijbehorende elementen. Aan de hand van voorbeelden uit de bedrijfspraktijk lichtte hij de mogelijke risico’s van productieprocessen en -procedures toe, maar ook die uit het farmapolitieke veld.

Aan de hand van de aanpak bij grieppandemieën in het verleden en heden besprak Dr. Zimmer de verschillen en de belangrijke voordelen van het toepassen van de wereldwijde methodestandaard ICH Q9, ook in dergelijke gevallen van risicomanagement. De uiterst complexe verbanden tussen planning, foutenbronnen, productie, tijdsverloop en veilige bevoorrading met medicijnen in de benodigde hoeveelheden zijn slechts onder toepassing van deze principes beheersbaar. Tot slot benadrukte hij nogmaals dat ook in dit geval een restantrisico blijft.

Leveranciersbeheer

Dr. Josef Künzle, Basilea Pharmaceutica International Ltd., beschreef de uitdagingen waarmee een Zwitsers bedrijf zonder eigen productievestiging geconfronteerd wordt, dat haar producten in meerdere fabrieken in Europa laat produceren en in Europa wil distribueren.

Gebaseerd op het binnen de EU en EER bestaande MRA wordt het grootste deel van de toeleveringsketen uitgevoerd door onderaannemers. Dit begint bij de grondstoffen tot aan EU-QP-goedkeuring en distributie. Een andere bijzonderheid is dat Zwitserland niet tot deze interne markt behoort. Dit vormt vooral voor de gekwalificeerde persoon, zoals beschreven in Annex 16, een uitdaging.

Drie “C”: Contracts, Confidence, Control

Een bijzondere aandacht, zo dr. Josef Künzle, moet uitgaan naar de onderaanneming, die gebaseerd is op drie pijlers: contracten, vertrouwen en controle. Een belangrijk onderdeel van het contractuele kader moet altijd een verantwoordelijkheidsafsprakencontract zijn.

Uitbesteding zal volgens de spreker toenemen, wat zal leiden tot complexere contracten. Hierdoor stijgen de eisen aan compliance binnen bedrijven, en overeenkomsten zoals het MRA bieden slechts beperkte verlichting.

Audits en leverancierskwalificatie – Overheidservaringen

Het uitbesteden van grote delen of zelfs de volledige toeleveringsketen is al lang gangbaar. De wettelijke basis hiervoor vormt de Arzneimittel- en Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV), die weer verwijst naar de principes van Good Manufacturing Practice (GMP) voor geneesmiddelen uit deel I van de EU-GMP-richtlijn.

De verantwoordelijkheid blijft bij de opdrachtgever. Hij moet zich ervan vergewissen dat de opdrachtnemer de werkzaamheden volgens de gegeven instructies uitvoert en over de juiste vergunning beschikt, voor zover dit vereist is volgens §§ 13 en 72 AMG. Dit betekent dat de opdrachtgever niet kan worden vrijgesteld van actieve controle van zijn opdrachtnemers, aldus Dr. Michael Schmidt, Leitstelle Arzneimittelüberwachung Baden-Württemberg. Hier is vooral de gekwalificeerde persoon (QP) verantwoordelijk.

Audits als onderdeel van actieve controle

Wie zou de audits moeten uitvoeren en hoe moeten ze verlopen? Dr. Schmidt zou de eis van de AMWHV naar “voldoende geschoolde auditors” graag vervangen zien door een sterkere formulering. In elk geval moeten auditors vakbekwaam en ervaren zijn in de betreffende productie- en testmethoden, en vertrouwd met audittechnieken.

De aanbeveling van de spreker is om bij de voorbereiding het actuele Site Master File te gebruiken en rapporten van eerdere audits te bekijken. Na afloop van de audit moet een gedetailleerd auditrapport worden opgesteld, waarin fouten en tekortkomingen en hun beoordeling worden vermeld. Het rapport moet aanbevelingen voor verbetering bevatten. Een samenvatting en het trekken van conclusies (!) maken het rapport compleet. Alleen zo kan het bijvoorbeeld dienen als basis voor de gekwalificeerde persoon bij de certificering voor batchvrijgave.