Systèmes de gestion des risques, fabrication stérile, réduction des coûts grâce à la conformité

Systèmes de gestion des risques, fabrication stérile, réduction des coûts grâce à la conformité

Nouvelles de la 16^e Conférence GMP

Les lignes directrices ICH Q 8 «Quality by Design», Q 9 «Gestion des Risques Qualité» et Q 10 «Systèmes de Qualité» ont été intégrées dans la réglementation. Ainsi, la systématique de la gestion des risques qualité (QRM) est décrite en détail dans l'annexe 20 du guide EU-GMP. Parmi d'autres, cette annexe contient une multitude de méthodes pour sa mise en œuvre. Il ne s'agit plus seulement de remplir les formalités, mais d'appliquer le QRM dans la pratique.

Connaissance précise du processus - la clé de la gestion des risques qualité (QRM)

Pour exploiter les avantages de la gestion des risques qualité, les composants suivants sont importants :
- Identification des risques et leur évaluation
- Mesures préventives
- Évaluation du risque résiduel
- Intégration de la gestion des risques qualité dans le système de gestion de la qualité
- Évaluation du système vs. évaluation de cas individuels

Une connaissance précise du processus constitue la «clé» de la gestion des risques qualité. Des exemples d’applications possibles se trouvent dans tous les domaines : validation des processus, fabrication, systèmes informatisés, qualification des installations, archivage des données ou formations. Ainsi, les risques qualité potentiels peuvent être identifiés et des mesures préventives mises en place. Il ressort que lors du traitement des déviations et des évaluations de risques, le facteur «Humain» est souvent insuffisamment pris en compte et les erreurs individuelles ne sont pas toujours considérées.

Les entreprises disposent désormais de SOPs pour le QRM, mais la gestion des risques qualité est-elle également «vivante» ? Les expériences d’inspection montrent : malgré tous ses avantages, la gestion des risques qualité n’est pas encore suffisamment exploitée. Or, elle peut non seulement être intégrée dans le système actuel d’assurance qualité, mais le compléter de manière excellente. Et il apparaît rapidement que la gestion concrète des risques et, en particulier, des événements, renforce la capacité opérationnelle d’un tel système. L’utilisation de systèmes de rétroaction est d’une grande aide. Cela inclut l’évaluation régulière des risques, la répétition de l’évaluation après des mesures de réduction des risques, l’évaluation périodique des risques (Revue de la qualité du produit) ainsi que d’autres mécanismes de feedback.

Bonne pratique de distribution

Le processus de distribution des médicaments, des intermédiaires et des substances actives et excipients comporte des risques potentiels et est accompagné de facteurs influençant la qualité. À ce contexte s’ajoute l’augmentation extrême des médicaments falsifiés et des contrefaçons. Des mesures telles que
- Contrôle des conditions ambiantes (propreté, accès, stockage et transport)
- Preuves d’identité pour lutter contre la falsification
- Preuves d’origine et de réception
- Légalité et usage prévu

Il semble utile d’attendre la révision tant attendue des bonnes pratiques de distribution de l’OMS et la directive 2001/83/CE.

En Suisse, toute entreprise doit obtenir une autorisation de l’Institut suisse des médicaments Swissmedic pour le commerce en gros de médicaments, intermédiaires ainsi que substances actives et excipients, conformément à la loi sur les médicaments. Cette obligation s’applique aussi bien à l’importation qu’à l’exportation, ainsi qu’aux médicaments utilisés dans le cadre d’essais cliniques. La condition préalable à la mise sur le marché est l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché, dont les modalités sont détaillées dans le règlement sur l’autorisation des médicaments. Après avoir rempli toutes les conditions légales, Swissmedic envoie une mission d’inspection à la région compétente, RFS. La délivrance de l’autorisation intervient ensuite par Swissmedic. Actuellement, 695 établissements en Suisse disposent d’une autorisation pour
- Importation (y compris et hors mise sur le marché)
- Commerce de gros en Suisse (y compris et hors mise sur le marché)
- Exportation
- Commerce à l’étranger

Les points clés d’une inspection selon ces règles GDP incluent la qualification des fournisseurs et la validation du transport.

Aspects GMP de l’eau pharmaceutique

Les mots-clés liés à l’eau pharmaceutique incluent les exigences réglementaires, expériences pratiques et d’inspection, aspects microbiologiques et le phénomène dit du rouging, la corrosion superficielle sur surfaces en acier inoxydable. Les bases réglementaires et réglementations de l’UE, des États-Unis, du Japon, de l’OMS se ressemblent en contenu, mais ne concordent pas toujours. Il existe de nombreuses normes, directives et standards industriels dans le secteur pharmaceutique qui reflètent l’état de la science et de la technique.

Le référentiel pour la surveillance de la qualité de l’eau pharmaceutique est la Pharmacopée européenne, avec ses spécifications, paramètres de qualité, méthodes d’analyse et limites. La vérification de la qualité par mesure de conductivité soulève régulièrement des débats lors des inspections. La conductivité, par exemple, était un point central lors des inspections de 2009/2010, aux côtés de questions microbiologiques telles que biofilm, désinfection et rouging. Les entreprises inspectées abordent le problème du biofilm de différentes manières. Selon la qualité de l’eau nécessaire, des approches variées sont choisies pour traiter et combattre la formation de biofilm, et une multitude de mesures possibles et combinables sont appliquées.

Un autre problème, actuellement plutôt en arrière-plan, est le rouging, c’est-à-dire la formation de particules ferriques rouges sur la surface en acier inoxydable. Il n’existe pas encore de solution simple et globale à ce problème. Une évaluation des risques, prenant en compte toutes les mesures préventives possibles, est nécessaire pour déterminer les dangers potentiels pour l’homme, le produit et l’installation. Les mesures préventives incluent des contrôles, des mesures techniques et la rédaction d’une procédure opérationnelle standard (SOP) sur la surveillance du rouging.

Mise à jour GMP - Révision du guide EU-GMP

Le guide EU-GMP Partie I est en cours de révision. Avec l’intégration de l’ICH Q 10 «Système de Qualité Pharmaceutique» dans ces deux premiers chapitres, l’accent sera désormais mis sur l’installation d’outils de gestion et la direction générale sera davantage impliquée qu’auparavant. L’attention sera portée de manière plus systémique sur l’ensemble du système et ses interfaces, bien au-delà du seul Product Quality Review (PQR) attendu jusqu’ici par les autorités. Une revue de gestion transversale, allant des achats à la livraison du produit, sera attendue. Les points clés incluent :
- Système de gestion de la qualité
- Assurance qualité
- Surveillance de la performance des processus et de la qualité du produit, revue de la qualité du produit
- Gestion des activités externalisées et des matériaux achetés
- Revue de gestion et système de gestion de la qualité
- Surveillance des facteurs internes et externes impactant le système de gestion de la qualité
- Résultats de la revue de gestion
- Gestion des risques qualité

Une importance accrue sera donnée à l’analyse statistique des données recueillies, afin d’évaluer si le système est suffisant et fonctionnel. Avec l’extension du chapitre 2 du guide EU-GMP, il est également tenu compte du recours accru aux consultants et des changements plus fréquents de propriété des produits. La responsabilité de la direction sera davantage mise en avant qu’auparavant.

La mise en œuvre de la gestion des risques qualité constitue une autre évolution. Jusqu’à présent, la gestion des risques qualité décrite dans l’annexe 20 était simplement optionnelle. Avec l’intégration de l’ICH Q 10, l’installation d’un système de gestion des risques qualité deviendra une exigence.

Les chapitres 3 et 5 sont encore en cours de révision. En particulier, le sujet des «installations dédiées» ne fait pas encore l’objet d’un consensus au sein du groupe d’inspecteurs (IWG). Seule une base de consensus sur la création d’un outil toxologique pour l’évaluation du risque lié aux substances a été trouvée. Jusqu’à présent, une évaluation au cas par cas par l’autorité reste nécessaire, incluant une évaluation des risques et l’avis d’un toxicologue. Des discussions sont également en cours concernant des ajouts au chapitre 5, notamment pour harmoniser les réglementations sur les principes actifs et certains excipients, et pour compléter celles-ci par un concept de pedigree API, c’est-à-dire la documentation de la chaîne d’approvisionnement jusqu’au fabricant d’origine. La mise en œuvre d’ICH Q 10 «Gestion des activités externalisées et des matériaux achetés» dans le chapitre 7 «Fabrication sous contrat et vérification» est déjà bien avancée, les consultations sur le document de position de l’EMA étant terminées.

La gestion des risques qualité sera également un sujet lors de la révision du guide EU-GMP Partie II, où seront transférés les principes de l’ICH Q 9 «Gestion des Risques Qualité».

La dernière extension prévue du guide EU-GMP par la Partie III est envisagée comme une collection de documents de bonnes pratiques. Ceux-ci compléteront les exigences réglementaires et soutiendront les processus réglementaires (par ex. inspections). Parmi eux, figurent notamment le document ICH Q 9 (actuellement Annexe 20), la complémentation par ICH Q 10 (en alternative Annexe 21), un certificat de libération de lot et un fichier maître du site mis à jour.

Contrefaçon de médicaments

Selon les autorités douanières, le nombre de médicaments confisqués aux frontières de l’UE a augmenté de 384 % en 2005/2006. La contrefaçon dans la chaîne de distribution légale est également de plus en plus enregistrée, bien que toujours à un niveau faible. Sont détectés non seulement des «médicaments de style de vie» falsifiés, mais aussi des médicaments vitaux de plus en plus nombreux.

En réponse à cette augmentation, une directive sur la lutte contre la contrefaçon de médicaments est en préparation, initiée par la Commission européenne. Les instruments envisagés pour mieux détecter les contrefaçons incluent :
- Le renforcement de l’application des règles GMP sur les principes actifs et éventuellement sur les excipients
- L’extension des inspections des fournisseurs de principes actifs, notamment dans les pays tiers
- L’amélioration des caractéristiques de sécurité
- Un engagement accru des grossistes (y compris les courtiers)

Il n’y a pas encore d’accord au sein du groupe de travail du Conseil européen, qui discute encore de manière controversée. Une approche basée sur l’évaluation des risques est recommandée pour le choix et la pondération des mesures possibles. Il faut notamment considérer :
- Le prix et la quantité vendue d’un produit
- Le nombre de contrefaçons à l’intérieur et à l’extérieur de l’UE
- L’évolution des incidents passés
- Les caractéristiques particulières des produits concernés
- La gravité des maladies concernées
- Et d’autres risques pour la santé

Les coûts pour les fabricants, importateurs, pharmacies et grossistes sont également à ne pas sous-estimer. Ainsi, une proposition d’interdiction de reconditionnement a été suggérée au sein du groupe de travail du Conseil, ce qui augmenterait les coûts de 3,2 à 4,5 milliards d’euros, entraînerait la suppression de nombreux emplois et fausserait la concurrence des prix dans le secteur de la santé. Cette proposition a été rejetée pour ces raisons. La sérialisation par apposition d’un code inviolable, par exemple via RFID ou code-barres, reste une solution simple et peu coûteuse. Il faut cependant garder à l’esprit que ces mesures de sécurité ne suffisent pas à empêcher la croissance continue du circuit de distribution illégal via Internet.

Annexe 1 - une nouvelle ère dans la fabrication stérile

Les nouvelles réglementations relatives à la fabrication stérile des médicaments dans l’annexe 1 du guide EU-GMP ont été publiées en 2009. Une partie, comme les règles pour la fermeture des flacons (Capping), n’est entrée en vigueur qu’au printemps de cette année. Globalement, ces nouvelles réglementations poursuivent une approche basée sur le risque. L’objectif principal est la minimisation du risque de contamination microbiologique, particulaire et/ou pyrogène des produits.

Des normes de qualité telles que la classification en classes de pureté et leurs exigences sont définies en détail. Sinon, la démarche dans les domaines et processus concernés est traitée selon les principes du Quality Risk Management. Les risques possibles incluent :
- Processus aseptiques
- Isolateurs
- Installations de soufflage, remplissage, scellage
- Produits finis stérilisés
- Personnel
- Équipement
- Nettoyage
- Processus de fabrication
- Procédures de stérilisation
- Contrôle de la qualité

Les modifications de l’annexe 1 du guide EU-GMP marquent effectivement une nouvelle ère dans la fabrication stérile. En insistant sur la gestion des risques qualité, elles renforcent la responsabilité individuelle des acteurs, sans restreindre leur marge d’action par des prescriptions détaillées.

Réduire les coûts par la conformité

La gestion de la qualité (QA) est souvent perçue comme un coût dans l’entreprise. Pourtant, en favorisant une meilleure conformité, elle peut apporter une contribution importante à la réduction des coûts. La condition essentielle est l’intégration organisationnelle de la QA dans la production et la motivation de tous les employés. Dans ce nouveau système de qualité, la démarche autrefois conservatrice et réactive face aux erreurs et défauts est remplacée par une démarche proactive. L’image de la QA comme une bureaucratie rigide et peu flexible, freinant l’innovation, évolue ainsi. La QA est intégrée étroitement aux processus, avec pour objectif d’améliorer la conformité et de réaliser des économies potentielles.

Il est important de constituer des équipes de leadership impliquant la QA et d’établir des objectifs globaux, suivis d’un contrôle rigoureux via des indicateurs clés. Ces principes d’un processus d’amélioration global ne sont pas nouveaux, mais leur application n’est pas toujours couronnée de succès. Il existe un certain nombre de principes fondamentaux à respecter :
- Définir clairement les responsabilités
- Aider lors des changements
- Exiger des rapports
- Impliquer tous
- Fixer des objectifs précis
- Poursuivre au-delà de l’objectif fixé

Les succès issus d’idées et d’innovations doivent être communiqués pour encourager leur adoption et motiver davantage.

R. Schnettler est responsable de PTS Training Service, Arnsberg, C. Wawretschek est collaboratrice indépendante chez PTS Training Service

Image : Le Dr Jürg Sommer, Inspection régionale des médicaments du Nord-Ouest de la Suisse, a présenté les règles GDP : Bonne Pratique de Distribution. Ce processus de distribution de médicaments, intermédiaires et substances actives et excipients comporte des risques potentiels et est accompagné de facteurs influençant la qualité, présentés lors de la 16^e Conférence GMP les 22-23.11.2010 à Munich.