Systemy zarządzania ryzykiem, produkcja sterylna, obniżanie kosztów poprzez zgodność

Systemy zarządzania ryzykiem, produkcja sterylna, obniżanie kosztów poprzez zgodność

Nowości z 16. Konferencji GMP

Linie wytyczne ICH Q 8 „Quality by Design”, Q 9 „Quality Risk Management” oraz Q 10 „Quality Systems” zostały włączone do regulacji. Systematyka zarządzania ryzykiem jakości (QRM) jest szczegółowo opisana w załączniku 20 do wytycznych EU-GMP. Między innymi zawiera on szereg metod wdrożeniowych. Teraz należy nie tylko wypełnić formalności, ale także stosować QRM w praktyce.

Dokładna znajomość procesu - klucz do zarządzania ryzykiem jakości (QRM)

Aby móc korzystać z zalet zarządzania ryzykiem jakości, ważne są następujące elementy:
- Identyfikacja ryzyk i ich ocena
- środki zapobiegawcze
- ocena ryzyka pozostałego
- integracja zarządzania ryzykiem jakości w system zarządzania jakością
- ocena systemu vs. ocena poszczególnych kwestii

Dokładna znajomość procesu jest więc „kluczem” do zarządzania ryzykiem jakości. Przykłady zastosowań można znaleźć we wszystkich obszarach: od walidacji procesów, produkcji, systemów komputerowych, kwalifikacji urządzeń, archiwizacji danych czy szkoleń. W ten sposób można zidentyfikować potencjalne ryzyka jakościowe i wdrożyć środki zapobiegawcze. Zauważa się, że podczas obsługi odchyleń i ocen ryzyka często nie bierze się wystarczająco pod uwagę czynnika „człowiek” oraz nie rozpatruje się indywidualnych błędów.

Obecnie firmy posiadają SOP-y dotyczące QRM, ale czy zarządzanie ryzykiem jakości jest również „żywe”? Doświadczenia inspekcyjne pokazują: mimo wszystkich zalet, zarządzanie ryzykiem jakości nie jest jeszcze w pełni wykorzystywane. Jednak zarządzanie ryzykiem jakości można nie tylko włączyć do istniejącego systemu zapewnienia jakości, ale także go uzupełnić. Szybko okazuje się, że konkretne podejście do ryzyk i szczególnie zdarzeń wzmacnia zdolność operacyjną takiego systemu. Pomocne są systemy sprzężenia zwrotnego, obejmujące regularną ocenę ryzyk, powtarzanie oceny po wdrożeniu działań redukujących ryzyko, okresową ocenę ryzyk (Product Quality Review) oraz inne mechanizmy feedbacku.

Good Distribution Practice

Proces dystrybucji leków, półproduktów oraz substancji czynnych i pomocniczych wiąże się z potencjalnymi ryzykami i jest wspierany przez czynniki wpływające na jakość. W tym kontekście warto zwrócić uwagę na gwałtowny wzrost nielegalnego importu leków i fałszerstw farmaceutycznych. Środki zmniejszające ryzyko to m.in.:
- kontrola warunków otoczenia (czystość, dostęp, magazynowanie i transport)
- potwierdzenia tożsamości w celu zapobiegania fałszerstwom
- dowody pochodzenia i odbiorcy
- legalność i cel użycia

Z punktu widzenia regulacyjnego pomocna wydaje się długo oczekiwana rewizja WHO Good Distribution Practices oraz dyrektywa 2001/83/WE.

W Szwajcarii każda firma zajmująca się hurtową sprzedażą leków, półproduktów oraz substancji czynnych i pomocniczych musi uzyskać pozwolenie od Szwajcarskiego Instytutu Leków Swissmedic na podstawie ustawy o lekach. Obowiązek ten dotyczy zarówno importu, eksportu, jak i leków stosowanych w badaniach klinicznych. Warunkiem dopuszczenia do rynku jest tzw. pozwolenie handlowe, którego wymogi są szczegółowo określone w rozporządzeniu o zatwierdzaniu leków. Po spełnieniu wszystkich wymogów prawnych, Swissmedic wydaje inspekcyjny mandat dla odpowiedniej regionalnej jednostki specjalistycznej RFS. Pozwolenie jest następnie wydawane przez Swissmedic. Obecnie 695 przedsiębiorstw w Szwajcarii posiada pozwolenie na:
- import (z lub bez rynku dopuszczającego)
- hurtową sprzedaż na rynku szwajcarskim (z lub bez rynku dopuszczającego)
- eksport
- handel za granicą

Do głównych obszarów inspekcji zgodnie z tymi zasadami GMP należą kwalifikacja dostawców i walidacja transportu.

Aspekty GMP dotyczące wody farmaceutycznej

Tematy związane z wodą farmaceutyczną obejmują wymagania regulacyjne, doświadczenia praktyczne i inspekcyjne, aspekty mikrobiologiczne oraz tzw. rouging, czyli powierzchniową korozję stali nierdzewnej. Obszerne podstawy regulacyjne i normy UE, USA, Japonii, WHO są podobne pod względem treści, choć nie zawsze się pokrywają. Istnieje wiele norm, wytycznych i standardów branżowych w sektorze farmaceutycznym, odzwierciedlających stan wiedzy i techniki.

Podstawą monitorowania jakości wody farmaceutycznej jest Europejski Farmakopeja, zawierająca informacje o specyfikacjach, parametrach jakości, metodach badań i granicach. Badanie jakości poprzez pomiar przewodności elektrycznej często staje się tematem dyskusji podczas inspekcji. Pomiar przewodności był jednym z głównych punktów zainteresowania podczas inspekcji w latach 2009/2010, obok pytań mikrobiologicznych, takich jak biofilm, sanityzacja i rouging. Firmy poddające się inspekcji różnie radzą sobie z problemem biofilmu. W zależności od wymaganego poziomu jakości wody stosują różne metody leczenia i zwalczania biofilmu, korzystając z wielu możliwych i łączonych działań.

Kolejnym, obecnie raczej drugoplanowym problemem, jest rouging, czyli czerwone, bogate w tlenek żelaza cząstki na powierzchni stali nierdzewnej. Nie istnieje jeszcze proste i kompleksowe rozwiązanie tego problemu. Wymagana jest ocena ryzyka, która dostarczy informacji o potencjalnych zagrożeniach dla ludzi, produktu i urządzenia. Środki zapobiegawcze obejmują badania, działania techniczne oraz opracowanie standardowej instrukcji pracy (SOP) dotyczącej monitorowania rougingu.

Aktualizacja GMP - rewizja wytycznych EU-GMP

Część I wytycznych EU-GMP jest obecnie aktualizowana. Wdrożenie ICH Q 10 „Pharmaceutical Quality System” w te dwa pierwsze rozdziały wytycznych będzie skupiało się na instalacji narzędzi zarządzania, a kierownictwo wyższego szczebla będzie bardziej zaangażowane niż dotychczas. Zwiększona będzie również uwaga na cały system i jego interfejsy, wykraczając poza dotychczasowe oczekiwania dotyczące Product Quality Review (PQR). Oczekuje się systemowego przeglądu zarządzania, obejmującego cały proces od zaopatrzenia po dostarczenie produktu. W centrum uwagi będą:
- System Zarządzania Jakością
- Zapewnienie Jakości
- System monitorowania wydajności procesu i jakości produktu oraz przegląd jakości produktu
- Zarządzanie działaniami outsourcowanymi i zakupionymi materiałami
- Przegląd zarządzania i system zarządzania jakością
- Monitorowanie czynników wewnętrznych i zewnętrznych wpływających na system zarządzania jakością
- Wyniki przeglądu zarządzania
- Zarządzanie ryzykiem jakości

Znacznie większy nacisk zostanie położony na statystyczną analizę danych i ocenę, czy system jest wystarczająco skuteczny i funkcjonalny. Rozszerzenie rozdziału 2 wytycznych EU-GMP uwzględnia rosnące zastosowanie konsultantów i częstsze zmiany w właścicielstwie produktu. Odpowiedzialność kierownictwa będzie bardziej widoczna niż dotychczas.

Implementacja zarządzania ryzykiem jakości stanowi kolejny krok zmian. Dotychczas zarządzanie ryzykiem jakości opisane w załączniku 20 było opcjonalne. Od teraz, wraz z wdrożeniem ICH Q 10, instalacja systemu zarządzania ryzykiem jakości będzie obowiązkowa.

Rozdziały 3 i 5 są nadal w fazie rewizji. Szczególnie w kwestii „Dedicated Facilities” członkowie grupy roboczej inspektorów (IWG) nie wypracowali jeszcze jednolitego stanowiska. Ustalono jedynie zasadniczy konsensus w sprawie stworzenia narzędzia toksykologicznego do oceny ryzyka substancji. Dotychczas konieczna jest ocena indywidualna przez organ, obejmująca ocenę ryzyka i opinię toksykologa. Trwają dyskusje nad dodatkami do rozdziału 5, które mają na celu harmonizację przepisów dotyczących substancji czynnych i niektórych substancji pomocniczych, a także uzupełnienie ich o koncepcję API-Pedigree, czyli dokumentację łańcucha dostaw aż do producenta oryginalnego. Wdrożenie ICH Q 10 „Management of Outsourced Activities and Purchased Materials” w rozdziale 7 „Produkcja na zlecenie i kontrola” jest już zaawansowane. Konsultacje w sprawie dokumentu koncepcyjnego EMA zostały już zakończone.

Zarządzanie ryzykiem jakości będzie również tematem rewizji części II wytycznych EU-GMP, w której przeniesione zostaną zasady ICH Q 9 „Quality Risk Management”.

Oczekuje się, że część III wytycznych EU-GMP będzie stanowić zbiór dokumentów najlepszych praktyk. Ma on uzupełniać wymogi regulacyjne i wspierać procesy regulacyjne (np. inspekcje). Do tego należą dokumenty takie jak ICH Q 9 (obecnie załącznik 20) oraz uzupełnienie o ICH Q 10 (alternatywnie załącznik 21), certyfikat zatwierdzenia partii oraz zaktualizowany Site Master File.

Fałszerstwa leków

Zgodnie z danymi służb celnych, w latach 2005/2006 liczba skonfiskowanych fałszerstw na granicach UE wzrosła o 384%. Coraz częściej odnotowuje się fałszerstwa w legalnym łańcuchu dystrybucji, choć wciąż na niskim poziomie. Nie tylko wykrywa się podrobione tzw. „leki lifestyle’owe”, ale także coraz częściej leki niezbędne do życia.

W odpowiedzi na rosnącą skalę fałszerstw, Komisja Europejska przygotowuje obecnie dyrektywę dotyczącą zwalczania fałszerstw leków. Planowane są narzędzia do lepszego wykrywania fałszerstw, takie jak:
- zwiększone stosowanie zasad GMP dla substancji czynnych i ewentualnie dla substancji pomocniczych
- rozszerzenie inspekcji dystrybutorów substancji czynnych, zwłaszcza w państwach trzecich
- poprawa cech bezpieczeństwa
- większe zobowiązania dla hurtowników (w tym brokerów)

Wciąż nie ma jednomyślności w grupie roboczej Rady Europejskiej, która dyskutuje nad tym tematem. Zalecana jest oparta na ryzyku metoda wyboru i oceny potencjalnych działań. Należy pamiętać o:
- cenie i wielkości sprzedaży produktu
- liczbie fałszerstw w UE i poza nią
- rozwoju sytuacji w przeszłości
- szczególnych cechach produktów
- poważności chorób, których dotyczą
- oraz innych potencjalnych zagrożeniach dla zdrowia

Nie można lekceważyć kosztów ponoszonych przez producentów, importerów, apteki i hurtowników. W ramach grupy roboczej Rady UE zaproponowano zakaz przepakowywania. Środek ten mógłby podnieść koszty o 3,2 do 4,5 miliarda euro, doprowadzić do utraty wielu miejsc pracy i zakłóceń konkurencji cenowej w sektorze zdrowotnym. Z tego powodu propozycja ta została odrzucona. Tańszym i prostszym rozwiązaniem jest serializacja poprzez umieszczenie na produkcie niepodrabialnego kodu, np. za pomocą RFID lub kodu kreskowego. Należy jednak pamiętać, że te środki nie powstrzymają obecnie rosnącego (nielegalnego) kanału dystrybucji przez internet.

Załącznik 1 - nowa epoka w produkcji sterylnej

Nowe regulacje dotyczące produkcji sterylnej leków zawarte w Załączniku 1 do wytycznych EU-GMP zostały opublikowane w 2009 roku. Część z nich, np. przepisy dotyczące zamykania fiol (Capping), weszła w życie dopiero na wiosnę tego roku. Ogólnie, nowe regulacje opierają się na podejściu opartym na ryzyku. Najważniejszym celem jest minimalizacja ryzyka mikrobiologicznej, cząsteczkowej i/lub pirogennej kontaminacji produktów.

Dokładnie określone są standardy jakości, takie jak klasy czystości i ich wymagania. W pozostałych obszarach i procesach stosuje się zasady zarządzania ryzykiem jakości. Potencjalne ryzyka obejmują:
- procesy aseptyczne
- izolatorem
- urządzenia typu Blow, Fill, Seal
- sterylne produkty końcowe
- personel
- sprzęt
- czyszczenie
- procesy produkcyjne
- procesy sterylizacji
- kontrola jakości

Zmiany w Załączniku 1 do wytycznych EU-GMP faktycznie oznaczają nową epokę w produkcji sterylnej. Podkreślenie zarządzania ryzykiem jakości wzmacnia odpowiedzialność osobistą pracowników, nie ograniczając ich swobody działania poprzez szczegółowe wytyczne.

Obniżanie kosztów poprzez zgodność

Zapewnienie jakości (QA) jest często postrzegane w firmach jako koszt. Jednak poprzez zwiększenie zgodności można wnieść istotny wkład w obniżanie kosztów przedsiębiorstwa. Ważnym warunkiem jest integracja organizacyjna działu QA z produkcją oraz motywacja wszystkich pracowników. W tym nowym systemie jakości dotychczasowa konserwatywna, reaktywna postawa wobec błędów i niedoskonałości zostaje zastąpiona proaktywnym podejściem. Dotychczasowy obraz QA jako biurokratycznego, nieelastycznego „hamulcowego innowacji” ulega zmianie. Dział QA jest ściśle zaangażowany w procesy i operacje, z celem poprawy zgodności i realizacji potencjału oszczędnościowego.

Ważne jest tworzenie zespołów przywódczych z udziałem QA oraz opracowanie nadrzędnych celów i ich konsekwentnej kontroli poprzez wyznaczone kluczowe wskaźniki. Te zasady całościowego procesu doskonalenia nie są nowe, ale ich stosowanie nie zawsze kończy się sukcesem. Należy zwracać uwagę na kilka podstawowych zasad, takich jak:
- wyznaczanie jasnych odpowiedzialności
- wsparcie przy zmianach
- żądanie raportów
- włączenie wszystkich
- precyzyjne wyznaczanie celów
- dążenie do przekroczenia wyznaczonych celów

Sukcesy oparte na pomysłach i innowacjach muszą być komunikowane, aby mogły zostać wdrożone i motywowały do dalszego rozwoju.

R. Schnettler jest kierownikiem PTS Training Service, Arnsberg, C. Wawretschek jest niezależnym współpracownikiem PTS Training Service

Obraz: Dr Jürg Sommer, Regionalny Inspektorat Leków Nordwestschweiz, przedstawił zasady GDP: Good Distribution Practice. Ten proces dystrybucji leków, półproduktów oraz substancji czynnych i pomocniczych wiąże się z potencjalnymi ryzykami i jest wspierany przez czynniki wpływające na jakość, które zostały zaprezentowane podczas 16. Konferencji GMP w dniach 22-23.11.2010 w Monachium.