Sistemas de gestión de riesgos, fabricación estéril, reducción de costos mediante cumplimiento

Sistemas de gestión de riesgos, fabricación estéril, reducción de costos mediante cumplimiento

Novedades de la 16ª Conferencia GMP

Las directrices ICH Q 8 “Quality by Design”, Q 9 “Quality Risk Management” y Q 10 “Quality Systems” han sido incorporadas a las regulaciones. Así, la sistemática de la gestión de riesgos de calidad (QRM) se describe detalladamente en el Anexo 20 de la guía EU-GMP. Entre otras cosas, este anexo incluye una variedad de métodos para su implementación. Ahora, no solo se trata de cumplir con los formalismos, sino de aplicar el QRM en la práctica.

Conocimiento preciso del proceso - la clave para la gestión de riesgos de calidad (QRM)

Para aprovechar las ventajas de la gestión de riesgos de calidad, son importantes los siguientes componentes:
- Identificación de riesgos y su evaluación
- Medidas preventivas
- Evaluación del riesgo residual
- Integración de la gestión de riesgos de calidad en el sistema de gestión de la calidad
- Evaluación del sistema frente a la evaluación de casos individuales

Por lo tanto, el conocimiento preciso del proceso es la “llave” del QRM. Ejemplos de aplicaciones se encuentran en todos los ámbitos: validaciones de procesos, fabricación, sistemas informáticos, calificación de instalaciones, archivado de datos o capacitación. Así, se pueden identificar riesgos de calidad y establecer medidas preventivas. Se observa que, en la gestión de desviaciones y en las evaluaciones de riesgos, el factor “persona” a menudo no se considera lo suficiente y no se analizan los errores individuales.

Actualmente, las empresas disponen de SOPs de QRM, pero ¿se vive realmente el gestión de riesgos de calidad? Las experiencias de inspección muestran: a pesar de todas las ventajas, el QRM aún no se utiliza de manera suficiente. Sin embargo, no solo puede integrarse en el sistema de aseguramiento de la calidad existente, sino que lo complementa de manera excelente. Y rápidamente se evidencia que la gestión concreta de riesgos y, en particular, los eventos, refuerzan la capacidad de rendimiento de dicho sistema. El uso de sistemas de retroalimentación es de ayuda en este contexto. Esto incluye la evaluación periódica de riesgos, la repetición de la evaluación tras medidas de reducción de riesgos, la revisión periódica de riesgos (Product Quality Review) y otros mecanismos de retroalimentación.

Buenas prácticas de distribución (GDP)

El proceso de distribución de medicamentos, productos intermedios y ingredientes activos y auxiliares conlleva riesgos potenciales y está acompañado por factores que influyen en la calidad. En este contexto, también se debe señalar el aumento extremo en la importación ilegal de medicamentos y falsificaciones. Las medidas que minimizan riesgos incluyen:
- Control de las condiciones ambientales (limpieza, acceso, almacenamiento y transporte)
- Comprobantes de identidad para prevenir falsificaciones
- Pruebas de origen y destinatario
- Legalidad y finalidad del uso

Desde el punto de vista regulatorio, resulta útil la esperada revisión de las Buenas Prácticas de Distribución de la OMS y la directiva 2001/83/CE.

En Suiza, cada empresa que comercia a mayor escala con medicamentos, productos intermedios, ingredientes activos y auxiliares en Suiza necesita una autorización del Instituto Suizo de Medicamentos Swissmedic, basada en la Ley de Medicamentos. Esta obligación de autorización aplica tanto para importación como para exportación, así como para medicamentos utilizados en ensayos clínicos. La condición para la autorización de mercado es la llamada autorización comercial, cuyos requisitos se establecen detalladamente en el Reglamento de Autorización de Medicamentos. Tras cumplir todos los requisitos legales, Swissmedic emite una orden de inspección a la oficina regional correspondiente, RFS. La autorización se otorga posteriormente por Swissmedic. Actualmente, 695 empresas en Suiza cuentan con autorización para:
- Importación (incluyendo y excluyendo la autorización de mercado)
- Comercio mayorista en Suiza (incluyendo y excluyendo la autorización de mercado)
- Exportación
- Comercio en el extranjero

Los aspectos principales de una inspección según estas reglas GDP incluyen la calificación de proveedores y la validación del transporte.

Aspectos GMP del agua farmacéutica

Los temas relacionados con el agua farmacéutica incluyen requisitos regulatorios, experiencias prácticas y de inspección, aspectos microbiológicos y el llamado “Rouging”, la corrosión superficial en superficies de acero inoxidable. Las bases regulatorias y normativas de la UE, EE. UU., Japón, OMS, son similares en contenido, aunque no siempre coinciden. Existen numerosas normas, guías y estándares industriales en el sector farmacéutico que reflejan el estado de la ciencia y la técnica.

La referencia para la supervisión de la calidad del agua farmacéutica es la Farmacopea Europea, que especifica parámetros, métodos de prueba y límites. La medición de la conductividad, por ejemplo, genera debates en las inspecciones. En las inspecciones de 2009/2010, la conductividad, junto con cuestiones microbiológicas como biofilm, sanitización y rouging, fue uno de los enfoques principales. Las empresas inspeccionadas abordan el problema del biofilm de diferentes maneras. Dependiendo de la calidad del agua requerida, se emplean diversas estrategias para tratar y combatir la formación de biofilm, aplicando varias medidas posibles y combinadas.

Otro problema, aunque actualmente en segundo plano, es el rouging, que consiste en partículas de óxido de hierro de color rojizo en la superficie de acero inoxidable. Hasta ahora, no existe una solución sencilla y completa para este problema. Es necesaria una evaluación de riesgos que considere todas las medidas preventivas posibles y que informe sobre los peligros potenciales para personas, productos y equipos. Las medidas preventivas incluyen pruebas, soluciones técnicas y la elaboración de instrucciones de trabajo estándar (SOP) sobre el monitoreo del rouging.

Actualización GMP - Revisión de la guía EU-GMP

La Parte I de la guía EU-GMP está en proceso de revisión. La implementación de ICH Q 10 “Sistema de Calidad Farmacéutica” en estos primeros capítulos del documento centrará el enfoque en la instalación de herramientas de gestión y en la integración más amplia de la alta dirección, en comparación con lo que se ha hecho hasta ahora. Se considerará de manera más exhaustiva todo el sistema y sus interfaces, yendo más allá de la revisión periódica de la calidad del producto (PQR) que las autoridades han esperado hasta ahora. Se prevé una revisión de gestión transversal, que abarque desde las compras hasta la entrega del producto. Los aspectos en foco incluyen:
- Sistema de gestión de la calidad
- Garantía de calidad
- Monitoreo del rendimiento del proceso y revisión de la calidad del producto
- Gestión de actividades externalizadas y materiales comprados
- Revisión de gestión y sistema de gestión de la calidad
- Monitoreo de factores internos y externos que impactan en el sistema de gestión de la calidad
- Resultados de la revisión de gestión
- Gestión de riesgos de calidad

Se dará mayor énfasis a la evaluación estadística de los datos obtenidos, con el objetivo de determinar si el sistema es suficiente y funcional. La ampliación del capítulo 2 de la guía EU-GMP refleja que cada vez se emplean más consultores y que los cambios en la propiedad del producto son más frecuentes. La responsabilidad de la dirección se centra más que nunca en estos aspectos.

La implementación del gestión de riesgos de calidad representa otro cambio. Hasta ahora, la gestión de riesgos de calidad descrita en el Anexo 20 era opcional. Con la incorporación de ICH Q 10, la instalación de un sistema de gestión de riesgos de calidad será un requisito obligatorio.

Los capítulos 3 y 5 aún están en revisión. En particular, en relación con “Instalaciones dedicadas”, los miembros del Grupo de Trabajo de Inspectores (IWG) aún no tienen una postura unificada. Solo se logró un consenso básico sobre la creación de una “herramienta” toxicológica para evaluar el riesgo de sustancias. Hasta ahora, la evaluación de casos individuales por parte de las autoridades sigue siendo necesaria, incluyendo una evaluación de riesgos y el juicio de un toxicólogo. También están en discusión las adiciones al capítulo 5, que buscan armonizar las regulaciones sobre principios activos y algunos excipientes, y complementarlas con un concepto de Pedigree de API, que documente toda la cadena de suministro hasta el fabricante original. La incorporación de ICH Q 10 “Gestión de actividades externalizadas y materiales comprados” en el capítulo 7 “Fabricación por contrato y revisión” ya está avanzada, habiendo finalizado las consultas sobre el documento del EMA.

La gestión de riesgos de calidad será también un tema en la revisión de la Parte II de la guía EU-GMP, que incorporará los principios de ICH Q 9 “Gestión de riesgos de calidad”.

La futura expansión de la guía EU-GMP mediante la Parte III está planificada como una colección de documentos de mejores prácticas. Estos complementarán los requisitos regulatorios y apoyarán procesos regulatorios (por ejemplo, inspecciones). Entre ellos, se incluyen documentos como ICH Q 9 (actualmente Anexo 20) y su ampliación con ICH Q 10 (alternativamente Anexo 21), un certificado de liberación de lote y un archivo maestro del sitio actualizado.

Falsificación de medicamentos

Según las autoridades aduaneras, en los años 2005/2006, el número de falsificaciones confiscadas en las fronteras de la UE aumentó en un 384 %. También se registran cada vez más falsificaciones en la cadena de distribución legal, aunque todavía en niveles bajos. Se detectan no solo “medicamentos de estilo de vida” falsificados, sino también medicamentos esenciales para la vida.

Como respuesta al aumento de las falsificaciones de medicamentos, la Comisión Europea está preparando una directiva sobre falsificación de medicamentos. Se consideran instrumentos para mejorar la detección de falsificaciones, como:
- Mayor aplicación de las reglas GMP a principios activos y posiblemente a excipientes
- Ampliación de las inspecciones a distribuidores de principios activos, especialmente en terceros países
- Mejora de las características de seguridad
- Mayor obligación para mayoristas (incluidos brokers)

Aún no hay consenso dentro del grupo de trabajo del Consejo Europeo, que mantiene debates controvertidos. Para la selección y ponderación de posibles medidas, se recomienda un enfoque basado en riesgos. Se deben tener en cuenta aspectos como:
- Precio y volumen de ventas de un producto
- Número de falsificaciones dentro y fuera de la UE
- Evolución de incidentes en el pasado
- Características especiales de los productos afectados
- Gravedad de las enfermedades relacionadas
- Otros riesgos potenciales para la salud

No se deben subestimar los costos que enfrentan los fabricantes, importadores, farmacias y mayoristas afectados. Por ejemplo, en el grupo de trabajo del Consejo se propuso una prohibición de reempaque, una medida que aumentaría los costos entre 3,2 y 4,5 mil millones de euros, provocaría la pérdida de muchos empleos y distorsionaría la competencia de precios en el sector salud. Dicha propuesta fue rechazada por estas razones. Como solución sencilla y económica, sigue vigente la serialización mediante la colocación de un código antifalsificación mediante RFID o código de barras. Sin embargo, estas medidas no impiden que el canal de distribución ilegal a través de Internet siga creciendo.

Anexo 1 - una nueva era en la fabricación estéril

Las nuevas regulaciones para la fabricación estéril de medicamentos del Anexo 1 del EU-GMP se publicaron en 2009. Una parte, como las normas para el cierre de viales (capping), entró en vigor solo en la primavera de este año. En conjunto, estas nuevas regulaciones persiguen un enfoque basado en riesgos. El objetivo principal es minimizar los riesgos de contaminación microbiológica, particulada y/o pirogénica de los productos.

Se establecen estándares de calidad, como la clasificación en clases de pureza y sus requisitos, de manera detallada. Por lo demás, los procedimientos en las áreas y procesos afectados se abordan según los principios del Quality Risk Management. Los riesgos potenciales incluyen:
- Procesos asépticos
- Aisladores
- Sistemas de llenado, sellado y blow-fill-seal
- Productos finales esterilizados
- Personal
- Equipamiento
- Limpieza
- Procesos de fabricación
- Procesos de esterilización
- Control de calidad

Los cambios en el Anexo 1 representan realmente una nueva era en la fabricación estéril. Al enfatizar la gestión de riesgos de calidad, se refuerza la responsabilidad de los actores, sin limitar su libertad de acción mediante instrucciones detalladas.

Reducir costos mediante cumplimiento

La Garantía de Calidad (QA) a menudo se percibe en las empresas como un factor de costo. Sin embargo, puede contribuir de manera significativa a reducir costos mediante un mayor cumplimiento. Un requisito clave es la integración organizacional de la QA en la producción y la motivación de todos los empleados. En este nuevo sistema de calidad, la actitud conservadora y reactiva frente a errores y defectos se reemplaza por una actitud proactiva. La imagen de la QA como burocrática, inflexible y “obstáculo a la innovación” cambia así. La QA se integra estrechamente en los procesos, con el objetivo de mejorar el cumplimiento y aprovechar potenciales de ahorro.

Es importante formar equipos de liderazgo que incluyan la QA y definir objetivos globales, con un seguimiento estricto mediante indicadores clave. Estos principios de mejora integral no son nuevos, pero no siempre se aplican con éxito. Es fundamental seguir ciertos principios, como:
- Definir responsabilidades claras
- Ayudar en cambios
- Solicitar informes
- Involucrar a todos
- Establecer metas precisas
- Superar los objetivos establecidos

Los logros, ideas e innovaciones deben comunicarse para motivar a otros a seguir adelante.

R. Schnettler es director de PTS Training Service, Arnsberg, C. Wawretschek es colaboradora en PTS Training Service

Imagen: El Dr. Jürg Sommer, del Inspección Regional de Medicamentos del Noroeste de Suiza, presentó las reglas GDP: Buenas Prácticas de Distribución. Este proceso de distribución de medicamentos, productos intermedios y ingredientes activos y auxiliares conlleva riesgos potenciales y está acompañado por factores que influyen en la calidad, que fueron presentados en la 16ª Conferencia GMP los días 22-23.11.2010 en Múnich.