Systémy řízení rizik, sterilní výroba, snižování nákladů prostřednictvím souladu

Systémy řízení rizik, sterilní výroba, snižování nákladů prostřednictvím dodržování předpisů

Novinky z 16. GMP konference

ICH směrnice Q 8 "Quality by Design", Q 9 "Quality Risk Management" a Q 10 "Quality Systems" byly začleněny do předpisů. Tak bude systematika řízení rizik kvality (QRM) podrobně popsána v příloze 20 směrnice EU-GMP. Tento příloha mimo jiné obsahuje řadu metod pro implementaci. Nyní je důležité nejen splnit formality, ale také prakticky aplikovat QRM.

Přesné znalosti o procesech - klíč k řízení rizik kvality (QRM)

Pro využití výhod řízení rizik kvality jsou důležité následující složky:
- Identifikace rizik a jejich hodnocení
- preventivní opatření
- hodnocení zbytkového rizika
- začlenění řízení rizik kvality do systému řízení kvality
- hodnocení systému vs. posouzení jednotlivých případů

Tak je přesné znalosti o procesech „klíčem“ k řízení rizik kvality. Příklady možností využití najdeme ve všech oblastech: od validace procesů, výroby, počítačem řízených systémů, kvalifikace zařízení, archivace dat nebo školení. Tak lze identifikovat možné rizika kvality a zavést preventivní opatření. Zároveň je patrné, že při řešení odchylek a v hodnocení rizik je často nedostatečně zohledněn faktor „člověk“ a individuální chyby nejsou brány v úvahu.

V současnosti mají firmy SOPy pro QRM, ale je řízení rizik kvality skutečně „životní“? Inspekční zkušenosti ukazují: navzdory všem výhodám se řízení rizik kvality stále nedostatečně využívá. Přitom jej lze nejen začlenit do stávajícího systému zajištění kvality, ale také jej výborně doplňuje. A rychle se ukáže, že konkrétní práce s riziky a zvláště událostmi posiluje výkonnost takového systému. Užitečné jsou zpětnovazební systémy. Patří sem pravidelné hodnocení rizik, opakování hodnocení po zavedení opatření ke snížení rizik, periodické posuzování rizik (Product Quality Review) a další mechanismy zpětné vazby.

Good Distribution Practice

Proces distribuce léčiv, meziproduktů a účinných a pomocných látek obsahuje možná rizika a je doprovázen faktory ovlivňujícími kvalitu. V této souvislosti je také nutno upozornit na extrémní nárůst ilegálně dovážených léků a padělků. Snižování rizik spočívá například v opatřeních jako:
- kontrola okolního prostředí (čistota, přístup, skladování a přeprava)
- identifikační doklady na ochranu před padělky
- doklady o původu a příjemci
- legality a účel použití

Regulačně je užitečné dlouho očekávané znění revize WHO Good Distribution Practices a směrnice 2001/83/ES.

Ve Švýcarsku potřebuje každá firma pro velkoobchod s léčivy, meziprodukty a účinnými a pomocnými látkami v Švýcarsku povolení od Švýcarského institutu pro léčiva Swissmedic na základě zákona o léčivech. Toto povolení je nutné jak pro dovoz, tak pro vývoz, stejně tak pro léčiva určená pro klinické studie. Podmínkou pro schválení na trhu je tzv. obchodní povolení, jehož požadavky jsou podrobně stanoveny v nařízení o schvalování léčiv. Po splnění všech zákonných podmínek je Swissmedic pověřen inspekcí příslušné regionální odborné kanceláře RFS. Poté je povolení uděleno Swissmedic. V současnosti má v Švýcarsku povolení 695 podniků pro:
- dovoz (včetně a bez market access)
- velkoobchod v Švýcarsku (včetně a bez market access)
- vývoz
- obchod v zahraničí

Hlavními body inspekce podle těchto pravidel GDP jsou kvalifikace dodavatelů a validace přepravy.

GMP aspekty farmaceutické vody

Mezi klíčová témata patří regulační požadavky, zkušenosti z praxe a inspekcí, mikrobiologické aspekty a tzv. rouging, tj. povrchová koroze na nerezových površích. Rozsáhlé regulační základy a normy EU, USA, Japonska, WHO se obsahově podobají, ale ne vždy jsou shodné. Existuje řada norem, směrnic a průmyslových standardů v farmaceutickém sektoru, které odrážejí stav vědy a techniky.

Hlavní směrnice pro kontrolu kvality farmaceutické vody je Evropský lékopis s údaji o specifikacích, kvalitativních parametrech, testovacích metodách a mezích. Kontrola kvality pomocí vodivostního měření často vyvolává diskuse při inspekcích. Vodivostní měření patřilo například vedle mikrobiologických otázek, jako je biofilm, sanitizace a rouging, k hlavním bodům inspekcí v letech 2009/2010. U inspekovaných firem je problém biofilm různě řešen. V závislosti na požadované kvalitě vody jsou používány odlišné postupy pro ošetření a boj s tvorbou biofilmu, a aplikováno je mnoho možných a kombinovaných opatření.

Dalším, v současnosti spíše v pozadí stojícím problémem, je rouging, červené, železo-oxidové částice na nerezových površích. Pro tento problém zatím neexistuje jednoduché a komplexní řešení. Je nutné provést hodnocení rizik, které poskytne informace o možných nebezpečích pro člověka, produkt a zařízení. Mezi preventivní opatření patří kontroly, technická opatření a sepsání standardní operační instrukce (SOP) na téma monitorování rougingu.

GMP aktualizace - revize směrnice EU-GMP

Část I směrnice EU GMP je momentálně v přezkoumání. S implementací ICH Q 10 "Pharmaceutical Quality System" do těchto prvních dvou kapitol směrnice se bude klást důraz na zavádění manažerských nástrojů a bude zapojena vrcholová vedení více, než tomu bylo doposud. Bude se klást větší důraz na celý systém a jeho rozhraní, přesahující dosavadní požadavky na Product Quality Review (PQR). Očekává se systémová recenze napříč celou organizací, od nákupu až po předání produktu. Klíčové oblasti jsou:
- Systém řízení kvality
- Zajištění kvality
- Monitorování výkonu procesu a kvality produktu a Product Quality Review
- Řízení outsourcovaných činností a nakoupených materiálů
- Management review a systém řízení kvality
- Monitoring vnitřních a vnějších faktorů ovlivňujících systém řízení kvality
- Výsledky management review
- Řízení rizik kvality

Výrazně se zvýší důraz na statistické vyhodnocení získaných dat s cílem posoudit, zda je systém dostatečný a funkční. Rozšířením kapitoly 2 směrnice EU GMP je reflektováno, že se stále více využívají poradci a častěji dochází ke změnám v držení produktu. Odpovědnost vedení je nyní více v centru pozornosti než dříve.

Implementace řízení rizik kvality představuje další změnu. Dosud bylo řízení rizik kvality popsané v příloze 20 pouze volitelné. S implementací ICH Q 10 se však stane zavedení systému řízení rizik kvality povinné.

Kapitaly 3 a 5 jsou stále ve fázi revize. Zejména k tématu „Dedicated Facilities“ členové pracovní skupiny inspektorů (IWG) zatím nemají jednotný postoj. Základní konsensus byl dosažen ohledně vytvoření toxikologického „nástroje“ pro hodnocení rizika látky. Dosud je však nutné individuální posouzení ze strany úřadu, které zahrnuje hodnocení rizik a posudek toxikologa. Diskutují se také doplňky kapitoly 5, které mají harmonizovat pravidla pro účinné látky a některé pomocné látky s dosavadními předpisy a doplnit je například API-pedigree konceptem, tj. dokumentací dodavatelského řetězce až po původního výrobce. Implementace ICH Q 10 „Management of Outsourced Activities and Purchased Materials“ do kapitoly 7 „Contract Manufacturing and Testing“ je již téměř hotová. Konzultace k návrhu EMA jsou již uzavřeny.

Řízení rizik kvality bude také součástí revize směrnice EU-GMP část II, do které budou začleněny principy ICH Q 9 „Quality Risk Management“.

Chystané rozšíření směrnice EU-GMP o část III je plánováno jako sbírka dokumentů o nejlepších praxích. Ty mají doplnit regulační požadavky a podpořit regulační procesy (například inspekce). Patří sem například dokumenty jako ICH Q 9 (současně Annex 20) a doplnění ICH Q 10 (alternativně Annex 21), certifikát o uvolnění šarže a aktualizovaný dokument Site Master File.

Padělky léčiv

Podle údajů celních úřadů se v letech 2005/2006 zvýšil počet zadržených padělků na hranicích EU o 384 %. Častěji jsou také registrovány padělky v legálním distribučním řetězci, i když stále na nízké úrovni. Jsou odhalovány nejen falešné tzv. „lifestyle léky“, ale i stále více životně důležitých léků.

V reakci na nárůst padělků léčiv je v současnosti připravována na iniciativu Evropské komise směrnice o padělání léčiv. Plánují se nástroje pro lepší odhalování padělků, například:
- zvýšené použití GMP pravidel na účinné látky a možná i na pomocné látky
- rozšíření inspekcí výrobců účinných látek, zejména v třetích zemích
- zlepšení bezpečnostních prvků
- větší závazek velkoobchodníků (včetně brokerů)

V pracovní skupině Evropské rady zatím není shoda, diskuse je stále kontroverzní. Při výběru a vážení možných opatření se doporučuje přístup založený na riziku. Je třeba vzít v úvahu:
- cenu a objem prodeje produktu
- počet padělků uvnitř i vně EU
- vývoj událostí v minulosti
- zvláštní vlastnosti dotčených produktů
- závažnost postižených onemocnění
- a další možná zdravotní rizika

Není třeba podceňovat náklady, které vznikají výrobcům, dovozcům léčiv, lékárnám a velkoobchodníkům. Například v rámci Rady byla navržena zákaz přebalování, což by zvýšilo náklady o 3,2 až 4,5 miliardy eur, vedlo by ke ztrátě mnoha pracovních míst a narušení cenové soutěže ve zdravotnictví. Tento návrh byl již z důvodů uvedených výše zamítnut. Jako cenově dostupné a jednoduché řešení se stále nabízí serializace pomocí umístění padělky odolného kódu pomocí Radio Frequency Identification (RFID) nebo čárového kódu. Je však třeba vzít v úvahu, že tyto bezpečnostní opatření nezabrání současnému stále rostoucímu (nelegálnímu) distribučnímu kanálu přes internet.

Annex 1 - nová epocha ve sterilní výrobě

Nová pravidla pro sterilní výrobu léčiv podle Annex 1 směrnice EU-GMP byla zveřejněna v roce 2009. Část z nich, například předpisy pro uzavírání sklenic (Capping), vstoupily v platnost až na jaře tohoto roku. Celkově se těmito novými pravidly sleduje přístup založený na riziku. Nejvyšším cílem je minimalizace rizika mikrobiologické, částicové a/nebo pyrogenní kontaminace produktů.

Stanovují se detailní požadavky na kvalitu, například rozdělení do tříd čistoty a jejich požadavky. Jinak je postup v příslušných oblastech a procesech řešen podle principů řízení rizik kvality. Možná rizika jsou:
- aseptické procesy
- izolátory
- Blow-Fill-Seal zařízení
- sterilizované finální produkty
- personál
- zařízení
- čištění
- výrobní procesy
- sterilizační cykly
- kontrola kvality

Změny Annex 1 směrnice EU-GMP představují skutečně novou éru sterilní výroby. Zdůrazněním řízení rizik kvality se posiluje odpovědnost jednotlivých pracovníků, aniž by jejich prostor pro jednání byl omezen podrobnými předpisy.

Snižování nákladů prostřednictvím compliance

Quality Assurance (QA) je ve firmách často vnímána spíše jako nákladový faktor. Může však významně přispět ke snížení nákladů firmy prostřednictvím zvýšení compliance. Důležitou podmínkou je organizační začlenění QA do výrobního provozu a motivace všech zaměstnanců. V tomto novém systému kvality se dosavadní konzervativní, reaktivní přístup k chybám a vadám mění na přístup proaktivní. Dřívější obraz QA jako byrokratické, neflexibilní a „brzdící inovace“ se tak mění. QA je úzce začleněna do procesů a operací s cílem zlepšit compliance a tím dosáhnout úspor.

Je důležité vytvářet vedoucí týmy s účastí QA a stanovovat nadřazené cíle a jejich důslednou kontrolu pomocí klíčových ukazatelů. Tyto zásady komplexního zlepšovacího procesu nejsou nové, ale jejich uplatnění není vždy úspěšné. Je třeba dbát na dodržování a plnění určitých základních principů, například:
- stanovení jasných odpovědností
- podpora změn
- požadovat zprávy
- zapojit všechny
- stanovit přesné cíle
- sledovat dosažené cíle nad rámec stanovených cílů

Úspěchy dosažené nápady a inovacemi je třeba komunikovat, aby mohly být dále motivací.

R. Schnettler je vedoucím PTS Training Service, Arnsberg, C. Wawretschek je volná spolupracovnice PTS Training Service

Obrázek: Dr. Jürg Sommer, Regionální inspektorát léčiv v severozápadní Švýcarsku, představil pravidla GDP: Good Distribution Practice. Tento distribuční proces léčiv, meziproduktů a účinných a pomocných látek obsahuje možná rizika a je doprovázen faktory ovlivňujícími kvalitu, které byly představeny na 16. GMP konferenci ve dnech 22.-23.11.2010 v Mnichově.