Risicobeheersystemen, steriele productie, kosten verlagen door naleving

Risicobeheersystemen, sterilisatieproductie, kosten verlagen door naleving

Nieuws van de 16e GMP-conferentie

De ICH-richtlijnen Q 8 "Quality by Design", Q 9 "Quality Risk Management" en Q 10 "Quality Systems" zijn opgenomen in de regelgeving. Zo wordt de systematiek van het kwaliteitsrisicomanagement (QRM) uitvoerig beschreven in Annex 20 van de EU-GMP-richtlijn. Onder andere bevat deze annex een verscheidenheid aan methoden voor de implementatie. Het is nu zaak om niet alleen de formaliteiten te vervullen, maar QRM in de praktijk toe te passen.

Nauwkeurig proceskennis - de sleutel tot kwaliteitsrisicomanagement (QRM)

Om de voordelen van kwaliteitsrisicomanagement te kunnen benutten, zijn de volgende componenten belangrijk:
- Identificatie van risico's en hun beoordeling
- Preventieve maatregelen
- Beoordeling van de resterende risico's
- Integratie van kwaliteitsrisicomanagement in het kwaliteitsmanagementsysteem
- Beoordeling van het systeem versus beoordeling van individuele situaties

Dit betekent dat nauwkeurige proceskennis de “sleutel” is van kwaliteitsrisicomanagement. Voorbeelden van toepassingsmogelijkheden zijn te vinden in alle sectoren: of het nu gaat om procesvalidaties, productie, computergestuurde systemen, installatiekwalificaties, gegevensarchivering of trainingen. Mogelijke kwaliteitsrisico's kunnen zo worden geïdentificeerd en preventieve maatregelen worden geïmplementeerd. Daarbij valt op dat bij de behandeling van afwijkingen en in risicobeoordelingen de factor “Mens” vaak niet voldoende wordt meegenomen en dat de individuele fouten niet worden bekeken.

Intussen beschikken bedrijven over QRM-SOPs, maar wordt kwaliteitsrisicomanagement ook “geleefd”? Inspectie-ervaringen tonen aan: ondanks alle voordelen wordt kwaliteitsrisicomanagement nog niet voldoende benut. Daarbij kan kwaliteitsrisicomanagement niet alleen worden geïntegreerd in het bestaande systeem voor kwaliteitsborging, maar vult het dit ook uitstekend aan. En snel blijkt dat de concrete omgang met risico's en vooral gebeurtenissen de prestaties van zo'n systeem versterkt. Het gebruik van feedbacksystemen is daarbij behulpzaam. Daartoe behoren regelmatige risico-evaluaties, herhaling van de beoordeling na risicoreducerende maatregelen, periodieke risico-evaluaties (Product Quality Review) en andere feedbackmechanismen.

Good Distribution Practice

Het distributieproces van geneesmiddelen, tussenproducten en werkzame stoffen en hulpstoffen bevat mogelijke risico's en wordt begeleid door factoren die de kwaliteit beïnvloeden. In dit verband wordt ook gewezen op de extreme toename van illegaal geïmporteerde medicijnen en namaakgeneesmiddelen. Risicobeperkende maatregelen zijn onder andere:
- Controle van de omgevingsomstandigheden (netheid, toegang, opslag en transport)
- Identiteitsbewijzen ter voorkoming van namaak
- Herkomst- en ontvangerbewijzen
- Legaliteit en gebruiksdoel

Vanuit regulatorisch oogpunt lijkt de langverwachte herziening van de WHO Good Distribution Practices en richtlijn 2001/83/EG nuttig.

In Zwitserland heeft elk bedrijf dat handelt in geneesmiddelen, tussenproducten en werkzame stoffen en hulpstoffen in Zwitserland een vergunning nodig van het Zwitserse Geneesmiddelenbureau Swissmedic op basis van de Geneesmiddelenwet. Deze vergunningplicht geldt zowel voor invoer als uitvoer en voor geneesmiddelen die worden gebruikt in klinische onderzoeken. De voorwaarde voor markttoelating is de zogenaamde handelsvergunning, waarvan de vereisten uitvoerig zijn vastgelegd in de Geneesmiddelenvergunningsverordening. Na het voldoen aan alle wettelijke voorwaarden voor de vergunning, geeft Swissmedic een inspectieopdracht aan de regionale bevoegde instantie, RFS. Vervolgens wordt de vergunning door Swissmedic afgegeven. Momenteel beschikken 695 bedrijven in Zwitserland over een vergunning voor:
- Invoer (inclusief en exclusief markttoelating)
- Groothandel in Zwitserland (inclusief en exclusief markttoelating)
- Uitvoer
- Handel in het buitenland

De kernpunten van een inspectie volgens deze GDP-regels omvatten de kwalificatie van leveranciers en de validatie van transport.

GMP-aspecten van farmaceutisch water

Onder de kernwoorden voor farmaceutisch water vallen de regulatorische eisen, praktijk- en inspectie-ervaringen, microbiologische aspecten en het zogenaamde Rouging, de oppervlakkige corrosie op roestvrijstalen oppervlakken. De uitgebreide regulatorische basis en regelgeving van de EU, VS, Japan, WHO lijken inhoudelijk op elkaar, maar stemmen niet altijd overeen. Er zijn talloze normen en richtlijnen en industriestandaarden in de farmasector die de stand van wetenschap en techniek weergeven.

De richtsnoer voor kwaliteitscontrole van farmaceutisch water is het Europese farmacopee met specificaties, kwaliteitsparameters, testmethoden en grenswaarden. De kwaliteitscontrole door een geleidbaarheidsmeting levert telkens weer discussie op tijdens inspecties. Leidbaarheidsmeting behoorde bijvoorbeeld naast microbiologische vragen zoals biofilm, sanering en rouging tot de kernpunten bij inspecties in 2009/2010. Bij de geïnspecteerde bedrijven wordt het probleem biofilm verschillend aangepakt. Afhankelijk van de benodigde waterkwaliteit worden zeer uiteenlopende methoden gekozen voor behandeling en bestrijding van biofilmvorming, en worden diverse maatregelen toegepast en gecombineerd.

Een ander, momenteel echter meer op de achtergrond liggend probleem, is het rouging, roetachtige, ijzoxide-rijke deeltjes op het oppervlak van roestvrij staal. Een probleem waarvoor tot nu toe geen eenvoudige en allesomvattende oplossing bestaat. Gezien alle mogelijke preventieve maatregelen is een risicoanalyse noodzakelijk die informatie geeft over de mogelijke gevaren voor mens, product en installatie. Tot de preventieve maatregelen behoren tests, technische maatregelen en het opstellen van een standaardwerkingsprocedure (SOP) over rougingmonitoring.

GMP-update - herziening van de EU-GMP-richtlijn

De EU-GMP-richtlijn Deel I wordt momenteel herzien. Met de implementatie van ICH Q 10 "Pharmaceutical Quality System" in deze eerste twee hoofdstukken van de richtlijn wordt in de toekomst de nadruk gelegd op het installeren van managementtools en wordt het senior management uitgebreider betrokken dan voorheen. Er wordt meer aandacht besteed aan het gehele systeem en de interfaces ervan, verder dan de tot nu toe door de autoriteiten verwachte Product Quality Review (PQR). Er wordt een systeemoverschrijdend managementreview verwacht, beginnend bij inkoop tot en met de afgifte van het product. De focus ligt op:
- Quality Management System
- Quality Assurance
- Process Performance and Product Quality Monitoring System and Product Quality Review
- Management of Outsourced Activities and Purchased Materials
- Management Review and Quality Management System
- Monitoring of Internal and External Factors Impacting the Quality Management System
- Outcomes of Management Review
- Quality Risk Management

Er wordt veel meer waarde gehecht aan het statistisch evalueren van de verzamelde gegevens met het doel te beoordelen of het systeem voldoende en functioneel is. Met de uitbreiding van hoofdstuk 2 van de EU-GMP-richtlijn wordt rekening gehouden met het toenemende gebruik van consultants en frequente wisselingen in producteigendom. De verantwoordelijkheid van het management staat meer dan ooit centraal.

De implementatie van kwaliteitsrisicomanagement vormt een verdere verandering. Tot nu toe was het in Annex 20 beschreven kwaliteitsrisicomanagement slechts optioneel. Met de implementatie van ICH Q 10 wordt het installeren van een kwaliteitsrisicomanagementsysteem een vereiste.

De hoofdstukken 3 en 5 bevinden zich nog in de herzieningsfase. Vooral over het onderwerp “Dedicated Facilities” is er nog geen eenduidige positie onder de leden van de Inspectors Working Group (IWG). Alleen is er een fundamenteel consensus over het creëren van een toxologisch “tool” voor de beoordeling van substantierisico’s. Tot nu toe is een individuele beoordeling door de autoriteit nodig, inclusief een risicobeoordeling en het oordeel van een toxicoloog. Ook de aanvullingen op hoofdstuk 5 worden nog besproken. Hier gaat het vooral om het harmoniseren van aanvullende regelingen voor werkzame stoffen en enkele hulpstoffen met de bestaande regelgeving en deze aan te vullen met een API-pedigree-concept, dat de documentatie van de toeleveringsketen tot de oorspronkelijke fabrikant omvat. De implementatie van ICH Q 10 “Management of Outsourced Activities and Purchased Materials” in hoofdstuk 7 “Contract Manufacturing and Testing” is al ver gevorderd. De consultaties over het EMA-conceptdocument zijn reeds afgerond.

Het kwaliteitsrisicomanagement wordt ook een onderwerp bij de herziening van EU-GMP Deel II, waarin de principes van ICH Q 9 “Quality Risk Management” worden overgenomen.

De nog te ontwikkelen uitbreiding van de EU-GMP-richtlijn door Deel III wordt gepland als een verzameling van best practices-documenten. Deze moeten de regulatorische eisen aanvullen en regulatorische processen (bijvoorbeeld inspecties) ondersteunen. Voorbeelden hiervan zijn documenten zoals ICH Q 9 (momenteel Annex 20) en de aanvulling door ICH Q 10 (alternatief Annex 21), een batchvrijgavecertificaat en een geactualiseerd Site Master File.

Nepmedicijnen

Volgens de douaneregio’s steeg alleen in de jaren 2005/2006 het aantal in beslag genomen namaakproducten aan de EU-grenzen met 384%. Ook worden steeds meer namaakproducten geregistreerd in de legale distributieketen, zij het nog op een laag niveau. Niet alleen worden namaak “lifestyle-medicijnen” ontdekt, maar ook steeds meer levensnoodzakelijke geneesmiddelen.

Als reactie op de toename van namaakgeneesmiddelen wordt momenteel op initiatief van de Europese Commissie een richtlijn voor namaakgeneesmiddelen voorbereid. Instrumenten voor een betere detectie van namaak worden overwogen, zoals:
- Versterkte toepassing van GMP-regels op werkzame stoffen en mogelijk op hulpstoffen
- Uitbreiding van inspecties bij werkzame stof-handelaren, vooral in derde landen
- Verbetering van de veiligheidskenmerken
- Een sterkere verplichting voor groothandelaren (inclusief brokers)

Er bestaat nog geen consensus binnen de werkgroep van de Europese Raad, die momenteel nog controversieel discussieert. Bij de selectie en weging van mogelijke maatregelen wordt een risicogebaseerde aanpak aanbevolen. Daarbij moet worden bedacht:
- Prijs en verkoopvolume van een product
- Aantal namaakproducten binnen en buiten de EU
- Ontwikkeling van incidenten in het verleden
- Specifieke kenmerken van de getroffen producten
- Ernst van de ziektebeelden die ermee worden behandeld
- En andere mogelijke gezondheidsrisico’s

De kosten die de getroffen fabrikanten, invoerders van geneesmiddelen, apotheken en groothandelaren maken, mogen niet worden onderschat. Zo werd binnen de Raad-werkgroep een verbod op herverpakking voorgesteld. Een maatregel die de kosten met 3,2 tot 4,5 miljard euro zou verhogen, zou leiden tot het verdwijnen van veel banen en prijsverstoringen in de gezondheidszorg. Een voorstel dat om deze redenen al is afgewezen. Een betaalbare en eenvoudige oplossing blijft de serialisatie door het aanbrengen van een fraudebestendige codering met behulp van Radio Frequency Identification (RFID) of barcode. Het moet worden bedacht dat deze beveiligingsmaatregelen het momenteel groeiende (illegale) distributiekanaal via internet niet volledig kunnen stoppen.

Annex 1 - een nieuw tijdperk in steriele productie

De nieuwe regels voor steriele productie van geneesmiddelen in Annex 1 van de EU-GMP-richtlijn werden in 2009 gepubliceerd. Een deel hiervan, zoals de voorschriften voor het afsluiten van vials (Capping), is pas in het voorjaar van dit jaar in werking getreden. In totaal wordt met deze nieuwe regels een risicogebaseerde aanpak nagestreefd. Het hoogste doel is het minimaliseren van het risico op microbiële, partikel- en/of pyrogene besmetting van de producten.

Er worden kwaliteitsnormen zoals bijvoorbeeld de indeling in reinheidsklassen en de bijbehorende eisen gedetailleerd vastgesteld. Verder wordt de aanpak in de betrokken gebieden en processen behandeld volgens de principes van Quality Risk Management. Mogelijke risico’s zijn:
- aseptische processen
- isolatoren
- blow-fill-seal-installaties
- gesteriliseerde eindproducten
- personeel
- apparatuur
- reiniging
- productieprocessen
- sterilisatieprocessen
- kwaliteitscontrole

De wijzigingen in Annex 1 van de EU-GMP-richtlijn vormen daadwerkelijk een nieuw tijdperk in de steriele productie. Met de nadruk op kwaliteitsrisicomanagement wordt de eigen verantwoordelijkheid van de handelende personen versterkt, zonder hun handelingsvrijheid door gedetailleerde voorschriften te beperken.

Kosten verlagen door compliance

Quality Assurance (QA) wordt in veel bedrijven eerder als kostenpost gezien. Ze kan echter door het creëren van meer compliance een grote en belangrijke bijdrage leveren aan het verlagen van de kosten van een bedrijf. Een belangrijke voorwaarde hiervoor is de organisatorische integratie van QA in de productie en het motiveren van alle medewerkers. In dit nieuwe kwaliteitsysteem wordt de tot nu toe conservatieve, reactieve aanpak bij het omgaan met fouten en tekortkomingen vervangen door een proactieve aanpak. Het beeld dat QA bureaucristisch, star en daarmee een “innovatiebelemmeraar” zou zijn, verandert daarmee. QA wordt nauw betrokken bij processen en procedures, met als doel de compliance te verbeteren en daarmee besparingspotentieel te realiseren.

Het vormen van leiderschapsteams met inbreng van QA en het ontwikkelen van overkoepelende doelstellingen en het consequent monitoren daarvan via vastgestelde kernwaarden zijn essentieel. Deze principes van het holistische verbeterproces zijn niet nieuw, maar worden bij toepassing niet altijd succesvol. Er zijn een aantal basisprincipes waarop strikt moet worden gelet, zoals:
- Duidelijke verantwoordelijkheden vastleggen
- Ondersteuning bij veranderingen
- Rapportage vragen
- Iedereen betrekken
- Duidelijke doelen stellen
- Doelen niet alleen bereiken, maar ook verder verbeteren

Successen door ideeën en innovaties moeten worden gecommuniceerd, zodat ze kunnen worden omgezet in verdere motivatie.

R. Schnettler is hoofd van PTS Training Service, Arnsberg, C. Wawretschek is freelance medewerker bij PTS Training Service

Afbeelding: Dr. Jürg Sommer, Regionaal Geneesmiddeleninspectoraat Noordwest-Zwitserland, presenteerde de GDP-regels: Good Distribution Practice. Dit distributieproces van geneesmiddelen, tussenproducten en werkzame stoffen en hulpstoffen bevat mogelijke risico's en wordt begeleid door factoren die de kwaliteit beïnvloeden, die tijdens de 16e GMP-conferentie op 22-23 november 2010 in München werden gepresenteerd.