Sistemi di gestione del rischio, produzione sterile, riduzione dei costi attraverso la conformit�

Sistemi di gestione del rischio, produzione sterile, riduzione dei costi attraverso la conformit�

Novità dalla 16ª Conferenza GMP

Le linee guida ICH Q 8 ?Quality by Design", Q 9 ?Quality Risk Management" e Q 10 ?Quality Systems" sono state integrate nelle normative. In particolare, la sistematica della gestione del rischio qualità (QRM) è descritta dettagliatamente in Allegato 20 della linea guida EU-GMP. Tra l'altro, questo allegato contiene numerosi metodi per la sua attuazione. Ora è importante non solo rispettare le formalità, ma applicare il QRM nella pratica.

Conoscenza precisa del processo - la chiave per la gestione del rischio qualità (QRM)

Per poter sfruttare i vantaggi della gestione del rischio qualità sono importanti le seguenti componenti:
- Identificazione dei rischi e loro valutazione
- Misure preventive
- Valutazione del rischio residuo
- Integrazione del QRM nel sistema di gestione della qualità
- Valutazione del sistema rispetto alla valutazione di singoli aspetti

Quindi, la conoscenza precisa del processo rappresenta la ?chiave" del QRM. Esempi di applicazione si trovano in tutti i settori: validazione dei processi, produzione, sistemi computerizzati, qualificazione degli impianti, archiviazione dei dati o formazione. In questo modo, i rischi di qualità possono essere identificati e le misure preventive installate. Si nota inoltre che, nella gestione delle deviazioni e nelle valutazioni di rischio, il fattore ?Uomo" spesso non viene sufficientemente considerato e gli errori individuali non vengono valutati.

Attualmente le aziende dispongono di SOPs per il QRM, ma il management del rischio qualità viene anche ?vivificato"? Le esperienze di ispezione mostrano: nonostante tutti i vantaggi, il QRM non viene ancora utilizzato a sufficienza. Tuttavia, il QRM può essere integrato perfettamente nel sistema di assicurazione della qualità esistente, migliorandolo notevolmente. E si scopre rapidamente che la gestione concreta dei rischi e, in particolare, degli eventi rafforza la capacità operativa di tale sistema. L'uso di sistemi di feedback è molto utile. Questi includono la valutazione regolare dei rischi, la ripetizione della valutazione dopo misure di riduzione del rischio, la valutazione periodica dei rischi (Product Quality Review) e altri meccanismi di feedback.

Good Distribution Practice

Il processo di distribuzione di medicinali, intermedi, principi attivi e eccipienti comporta rischi potenziali ed è accompagnato da fattori che influenzano la qualità. In questo contesto, si segnala anche l'aumento esponenziale di medicinali falsificati e di contrabbando. Le misure che riducono il rischio includono:
- Controllo delle condizioni ambientali (pulizia, accesso, stoccaggio e trasporto)
- Verifiche di identità per prevenire le falsificazioni
- Prove di provenienza e destinatario
- Legalità e finalità d'uso

Da un punto di vista regolatorio, si ritiene utile la tanto attesa revisione delle Buone Pratiche di Distribuzione dell'OMS e la direttiva 2001/83/CE.

In Svizzera, ogni azienda che commercia all'ingrosso medicinali, intermedi, principi attivi e eccipienti necessita di un'autorizzazione dell'Istituto Svizzero dei Medicamenti Swissmedic, basata sulla legge sui medicamenti. Tale autorizzazione è richiesta sia per importazioni che per esportazioni, così come per medicinali destinati a studi clinici. La condizione per l'autorizzazione di mercato è il cosiddetto permesso commerciale, i cui requisiti sono dettagliatamente stabiliti nel Regolamento sulle autorizzazioni dei medicamenti. Dopo aver soddisfatto tutte le condizioni legali, Swissmedic emette un ordine di ispezione alla competente autorità regionale, RFS. L'autorizzazione viene quindi rilasciata da Swissmedic. Attualmente, 695 aziende in Svizzera dispongono di un'autorizzazione per:
- Importazione (con e senza autorizzazione di mercato)
- Commercio all'ingrosso in Svizzera (con e senza autorizzazione di mercato)
- Esportazione
- Commercio all'estero

Le aree principali di un'ispezione secondo queste regole GDP includono la qualificazione dei fornitori e la validazione del trasporto.

Aspetti GMP dell'acqua farmaceutica

Tra i temi relativi all'acqua farmaceutica ci sono i requisiti regolatori, le esperienze pratiche e di ispezione, gli aspetti microbiologici e il cosiddetto Rouging, la corrosione superficiale su superfici in acciaio inossidabile. Le normative e i regolamenti di base dell'UE, USA, Giappone, OMS sono simili nel contenuto, ma non sempre coerenti. Esistono numerose norme, linee guida e standard industriali nel settore farmaceutico che riflettono lo stato dell'arte e della scienza.

La linea guida principale per il controllo di qualità dell'acqua farmaceutica è il Farmacopea Europea, che definisce specifiche, parametri di qualità, metodi di prova e limiti. La verifica della qualità tramite misurazioni di conducibilità genera spesso discussioni durante le ispezioni. La conducibilità, ad esempio, è stata un punto focale nelle ispezioni del 2009/2010, insieme a questioni microbiologiche come biofilm, sanificazione e Rouging. Le aziende ispezionate affrontano il problema del biofilm in modi diversi. In funzione della qualità dell'acqua richiesta, vengono adottate varie strategie di trattamento e prevenzione, e molte misure vengono combinate.

Un altro problema, attualmente meno in evidenza, è il Rouging, ossia la formazione di particelle rossastre ricche di ossido di ferro sulla superficie in acciaio inossidabile. Non esiste ancora una soluzione semplice e completa a questo problema. È necessaria una valutazione del rischio considerando tutte le possibili misure preventive, che fornisca informazioni sui potenziali pericoli per persone, prodotto e impianto. Le misure preventive includono controlli, interventi tecnici e la redazione di una procedura operativa standard (SOP) sul monitoraggio del Rouging.

Aggiornamento GMP - Revisione della linea guida EU-GMP

La parte I della linea guida EU-GMP è attualmente in revisione. Con l'implementazione di ICH Q 10 ?Sistema di Qualità Farmaceutica" in questi primi due capitoli, si punterà in futuro a rafforzare l'uso di strumenti di gestione e a coinvolgere più attivamente il management senior rispetto al passato. Si considererà l'intero sistema e le sue interfacce, andando oltre il tradizionale Product Quality Review (PQR). Si prevede una revisione manageriale trasversale, che coinvolga dall'acquisto alla consegna del prodotto. I punti principali sono:
- Sistema di gestione della qualità
- Assicurazione della qualità
- Monitoraggio delle prestazioni di processo e del prodotto e revisione della qualità
- Gestione delle attività esternalizzate e dei materiali acquistati
- Revisione manageriale e sistema di gestione della qualità
- Monitoraggio di fattori interni ed esterni che influenzano il sistema di qualità
- Risultati della revisione manageriale
- Gestione del rischio qualità

Particolarmente importante sarà l'analisi statistica dei dati raccolti, con l'obiettivo di valutare se il sistema è adeguato e funzionale. Con l'espansione del capitolo 2 della linea guida EU-GMP, si tiene conto dell'aumento di consulenti esterni e dei frequenti cambi di proprietà del prodotto. La responsabilità della direzione aziendale sarà più centrale rispetto al passato.

L'implementazione del management del rischio qualità rappresenta un'altra novità. Finora, il QRM descritto in Allegato 20 era facoltativo. Con l'introduzione di ICH Q 10, l'installazione di un sistema di gestione del rischio qualità diventerà un requisito obbligatorio.

I capitoli 3 e 5 sono ancora in fase di revisione. In particolare, il tema delle ?Strutture dedicate" non ha ancora una posizione unitaria tra i membri del gruppo di lavoro degli ispettori (IWG). È stato raggiunto un consenso di principio sulla creazione di uno strumento tossicologico per valutare il rischio delle sostanze. Tuttavia, finora, è necessaria una valutazione caso per caso da parte dell'autorità, che include una valutazione del rischio e il parere di un tossicologo. Sono ancora in discussione anche le integrazioni del capitolo 5, che mirano ad armonizzare le norme relative ai principi attivi e ad alcuni eccipienti, integrandole con un concetto di pedigree dell'API, ovvero la documentazione della filiera fino al produttore originale. L'implementazione di ICH Q 10 ?Gestione delle attività esternalizzate e dei materiali acquistati" nel capitolo 7 ?Produzione su commessa e verifica" è già molto avanzata. Le consultazioni sul documento di posizione dell'EMA sono state concluse.

Il management del rischio qualità sarà anche oggetto di revisione nella parte II della linea guida EU-GMP, in cui saranno trasferiti i principi di ICH Q 9 ?Gestione del rischio qualità".

La futura estensione della linea guida EU-GMP attraverso la parte III è prevista come raccolta di documenti di Best Practice. Questi dovrebbero integrare i requisiti regolatori e supportare i processi regolatori (ad esempio, ispezioni). Tra questi, ci sono documenti come ICH Q 9 (attualmente Allegato 20) e l'integrazione con ICH Q 10 (alternativa ad Allegato 21), un certificato di rilascio del lotto e un aggiornato Site Master File.

Frode sui medicinali

Secondo le autorità doganali, nel periodo 2005/2006 il numero di sequestri di medicinali falsificati alle frontiere dell'UE è aumentato del 384%. Sono sempre più frequenti anche le falsificazioni nella catena di distribuzione legale, sebbene ancora a livelli bassi. Vengono scoperti non solo i cosiddetti ?Farmaci lifestyle", ma anche medicinali essenziali per la vita.

In risposta all'aumento delle falsificazioni di medicinali, la Commissione Europea sta preparando una direttiva sulla lotta alla falsificazione. Tra gli strumenti previsti ci sono:
- un uso più rigoroso delle regole GMP su principi attivi e, possibilmente, su eccipienti
- l'estensione delle ispezioni ai distributori di principi attivi, in particolare nei paesi terzi
- il miglioramento delle caratteristiche di sicurezza
- una maggiore responsabilizzazione dei grossisti (compresi i broker)

Al momento, non c'è ancora un accordo tra i membri del gruppo di lavoro del Consiglio europeo, che discute ancora controversamente. Per la selezione e la ponderazione delle misure possibili si raccomanda un approccio basato sul rischio. Tra gli aspetti da considerare:
- prezzo e quantità venduta di un prodotto
- numero di falsificazioni dentro e fuori l'UE
- andamento degli incidenti nel passato
- caratteristiche particolari dei prodotti coinvolti
- gravità delle patologie trattate
- altri potenziali rischi per la salute

Non bisogna sottovalutare i costi che ricadono sui produttori, importatori, farmacie e grossisti. È stato proposto nel gruppo di lavoro del Consiglio un divieto di reimballaggio, una misura che aumenterebbe i costi di 3,2-4,5 miliardi di euro, porterebbe alla perdita di molti posti di lavoro e distorsioni della concorrenza nel settore sanitario. Tale proposta è stata respinta per queste ragioni. Come soluzione economica e semplice, si propone ancora la serializzazione mediante applicazione di codici antifalsificazione tramite Radio Frequency Identification (RFID) o barcode. È importante considerare che queste misure di sicurezza non impediranno il continuo aumento del traffico illegale via Internet.

Allegato 1 - una nuova epoca nella produzione sterile

Le nuove norme sulla produzione sterile di medicinali dell'Allegato 1 al EU-GMP sono state pubblicate nel 2009. Una parte di esse, come le norme sulla chiusura dei vials (Capping), è entrata in vigore solo nella primavera di quest'anno. Complessivamente, queste nuove norme perseguono un approccio basato sul rischio. L'obiettivo principale è la minimizzazione del rischio di contaminazione microbiologica, di particelle e/o di febbrifughe dei prodotti.

Vengono definiti standard di qualità come, ad esempio, la classificazione in classi di purezza e i relativi requisiti. Altrimenti, l'approccio nei settori e nei processi interessati si basa sui principi del Quality Risk Management. I rischi possibili includono:
- procedure asettiche
- isolatori
- impianti di blow, fill, seal
- prodotti finiti sterilizzati
- personale
- attrezzature
- pulizia
- processi di produzione
- procedure di sterilizzazione
- controllo di qualità

Le modifiche all'Allegato 1 rappresentano davvero una nuova epoca nella produzione sterile. Con l'accento sul management del rischio qualità, si rafforza la responsabilità individuale senza limitare la libertà di azione attraverso norme dettagliate.

Ridurre i costi attraverso la conformità

La Quality Assurance (QA) è spesso vista come un costo all’interno dell’azienda. Tuttavia, può contribuire significativamente alla riduzione dei costi creando maggiore conformità. La condizione fondamentale è l’integrazione organizzativa della QA nel processo produttivo e la motivazione di tutto il personale. In questo nuovo sistema di qualità, l’approccio conservativo e reattivo nella gestione di errori e difetti viene sostituito da uno proattivo. L’immagine della QA come burocrate, poco flessibile e “ostacolo all’innovazione” si sta modificando. La QA viene strettamente integrata nei processi, con l’obiettivo di migliorare la conformità e realizzare potenziali risparmi.

È importante creare team di leadership che coinvolgano la QA e definiscano obiettivi generali, con un monitoraggio costante tramite indicatori chiave. Questi principi di miglioramento complessivo non sono nuovi, ma la loro applicazione non sempre ha successo. È quindi essenziale rispettare alcuni principi fondamentali, come:
- definire responsabilità chiare
- supportare i cambiamenti
- richiedere report
- coinvolgere tutti
- fissare obiettivi precisi
- perseguire gli obiettivi oltre il traguardo

Il successo delle idee e delle innovazioni deve essere comunicato, affinché possa essere ulteriormente motivato.

R. Schnettler è responsabile di PTS Training Service, Arnsberg, C. Wawretschek è collaboratrice esterna di PTS Training Service

Immagine: Il Dr. Jürg Sommer, Ispettorato Regionale dei Medicamenti della Svizzera Nordoccidentale, ha presentato le regole GDP: Good Distribution Practice. Questo processo di distribuzione di medicinali, intermedi e principi attivi e eccipienti comporta rischi potenziali ed è accompagnato da fattori che influenzano la qualità, presentati alla 16ª Conferenza GMP il 22-23.11.2010 a Monaco.