Systèmes de barrière à accès restreint (RABS) et isolateurs : la combinaison parfaite de la sécurité du système robotique et de la fabrication aseptique de médicaments

Systèmes de barrière à accès restreint (RABS) et isolateurs : la combinaison parfaite de la sécurité des systèmes robotisés et de la fabrication aseptique de médicaments

Par Joshua Russell, Ingénieur Mécanique, Automated Systems of Tacoma Inc.

La fabrication industrielle de médicaments injectables présente des défis très différents et difficiles par rapport à d'autres applications de fabrication industrielle. Pour améliorer la sécurité des patients et garantir la qualité du produit, l'industrie pharmaceutique a mis en œuvre des systèmes appelés systèmes de traitement aseptique avancé (AAP). Les systèmes de traitement aseptique avancé utilisent des formes avancées d'automatisation, de robotique, de vision machine et de dispositifs séparatifs dans le but de protéger le produit pharmaceutique contre la contamination. Dans l'industrie pharmaceutique, ces dispositifs séparatifs se divisent en deux catégories : les systèmes de barrière à accès restreint (RABS) et les isolateurs. Bien que motivés par des raisons différentes, les systèmes de barrière isolante et ANSI/RIA R15.06 (Exigences de sécurité pour les robots industriels et les systèmes robotisés) ont le même objectif : restreindre l'accès de l'opérateur aux zones les plus critiques de la machine. Un système robotisé basé sur un RABS ou un isolateur, lorsqu'il est correctement mis en œuvre conformément à l'ANSI/RIA R15.06 et aux bonnes pratiques de fabrication actuelles (cGMP), fournira une cellule robotisée répondant aux exigences de l'Advanced Aseptic Processing.

Advanced Aseptic Processing (AAP)

L'Association des médicaments parentéraux (PDA) décrit un processus aseptique comme étant « le processus de fabrication de produits stériles par lequel la contamination microbiologique est éliminée du produit et des surfaces de contact du produit, protégeant ainsi le produit contre les sources de contamination » (Rapport technique PDA No. 44, 2008). Le défi pour les fabricants de médicaments pharmaceutiques est de garantir que les produits qu'ils fabriquent sont réalisés de manière à exclure toute contamination microbiologique. Cela est particulièrement important pour les médicaments injectables ou parentéraux, qui sont les produits présentant le plus haut risque, car l'injection contourne toutes les barrières naturelles offertes au patient.

Traditionnellement, un opérateur dans un environnement de salle blanche ouverte ISO 5 effectue la fabrication de médicaments stériles à l'aide de machines automatisées ou semi-automatisées, ou même manuellement. Bien que les opérateurs dans l'environnement de salle blanche portent des vêtements stériles, ils restent le principal contributeur à la contamination de la salle blanche et du produit. Une étude de Whyte (Whyte, 1998) a montré comment l'activité influence les taux de génération de particules chez les personnes portant des vêtements de salle blanche pour des particules de 0,5 μm de taille :
- Assis immobile : 500 000 particules par minute
- Assis avec mouvement de la tête, des bras et du corps : 1 000 000 particules par minute
- Marchant à 2 mph : 5 000 000 particules par minute

Cette étude illustre clairement que l'élimination des personnes du processus de fabrication est essentielle pour minimiser le risque pour la stérilité du produit.

Le traitement aseptique avancé (AAP) consiste à utiliser des technologies automatisées telles que la robotique et les barrières physiques afin d'éliminer l'intervention de l'opérateur dans le processus, d'ouvrir les contenants du produit et les surfaces de contact exposées du produit. La clé du fonctionnement de l'AAP est de maintenir un contrôle absolu des sources de contamination par des moyens physiques et aérodynamiques contre la migration des contaminants dans l'environnement stérile.

Isolateurs & systèmes de barrière à accès restreint (RABS)

Les isolateurs et les systèmes de barrière à accès restreint (RABS) sont des mini-environnements à murs rigides qui offrent une barrière physique et aérodynamique entre l'opérateur et le processus de fabrication du médicament stérile, enfermé dans l'environnement intérieur. Les isolateurs et les RABS, lorsqu'ils sont correctement exploités, fourniront un environnement de salle blanche ISO 5 répondant aux exigences réglementaires en matière de concentrations particulaires et microbiologiques. Bien que les exigences internes soient les mêmes pour les RABS et les isolateurs, plusieurs caractéristiques clés de conception différencient ces deux systèmes.

Attributs des isolateurs

Un isolateur est un système entièrement fermé et scellé de type boîte à gants en acier inoxydable. L'isolateur dispose d'un système de traitement de l'air qui fournit un air filtré HEPA à l'intérieur selon un flux unidirectionnel descendant. Le système de traitement de l'air peut être conçu pour fournir à l'intérieur de l'isolateur une pression positive ou négative. Un isolateur à pression positive est utilisé pour protéger l'environnement intérieur contre l'intrusion de contaminants provenant de la salle blanche de fond. Les isolateurs à pression négative sont utilisés pour la containment de produits biologiques ou chimiques hautement toxiques et dangereux pour l'opérateur. Étant donné que l'intérieur de l'isolateur est scellé du reste de la salle blanche, l'accès de l'opérateur à l'intérieur se fait par des ports à gants ou des combinaisons semi-complètes. Les contenants stériles, les composants de bouchage et les matériaux de surveillance environnementale sont introduits et retirés de l'isolateur via des sas d'air, des trous de souris et des dispositifs appelés ports de transfert rapides (RTP).

Un des principaux avantages des isolateurs par rapport aux systèmes de type RABS est que l'intérieur peut être décontaminé par bio-décontamination automatisée, généralement à l'aide de vapeur d'hydrogène peroxyde (H2O2). Ce processus automatisé de bio-décontamination permet une décontamination de haut niveau, répétable et cohérente de l'intérieur, améliorant ainsi considérablement le niveau d'assurance de stérilité (SAL) par rapport à la fabrication en salle blanche conventionnelle.

Attributs des systèmes de barrière à accès restreint (RABS)

Les systèmes de barrière à accès restreint (RABS) offrent également un haut niveau de protection du produit et de contrôle de la contamination. Contrairement aux isolateurs, ils utilisent une combinaison de barrières physiques et aérodynamiques pour empêcher l'intrusion de contaminants dans l'environnement intérieur. La barrière physique est similaire à une protection de machine, avec des portes en verre ou en polycarbonate et des murs en acier inoxydable qui enferment totalement la machine, avec un système de traitement de l'air fournissant un flux d'air unidirectionnel filtré HEPA, assurant un environnement ISO 5.

Les RABS fonctionnent sous une pression positive et avec un taux élevé d'échange d'air par rapport à la salle blanche de fond. Les RABS sont généralement des barrières non scellées, avec l'air filtré HEPA fourni à l'intérieur du RABS et évacué par un espace entre les murs du RABS et l'équipement. Les RABS qui évacuent vers l'environnement de fond sont appelés RABS ouverts. Un RABS actif ouvert intègre le système de traitement de l'air dans la barrière. Un RABS passif ouvert est un système de barrière construit autour d'équipements installés sous les systèmes de traitement de l'air dans la salle blanche de fond, qui fournissent l'environnement ISO 5. Les RABS fermés offrent une autre option et sont, par conception, des isolateurs scellés pouvant être à pression positive ou négative, mais qui sont nettoyés et décontaminés biochimiquement manuellement plutôt que par un processus automatisé comme celui des isolateurs. Comme les isolateurs, l'introduction et la sortie de matériaux se font par des trous de souris, des ports de transfert rapides (RTP) et des passages. Les ports à gants et les combinaisons semi-complètes sont également utilisés pour séparer davantage un opérateur de l'intérieur stérile du RABS.

Lors de la première mise en œuvre du concept RABS par l'industrie pharmaceutique, de nombreuses entreprises considéraient toute enceinte autour du processus comme un RABS, affirmant qu'il offrait une protection accrue de la stérilité par rapport à la fabrication en salle blanche conventionnelle. Mais dans de nombreux cas, les opérateurs ouvraient continuellement les portes du RABS pour accéder aux zones critiques afin d'effectuer une intervention. Ce qui annulait l'objectif du RABS et créait un niveau de contamination imprévisible. En fin de compte, un RABS peut répondre aux exigences de l'Advanced Aseptic Processing s'il est utilisé comme prévu : séparer l'opérateur du processus. Un RABS ne peut atteindre ce critère que si toute intervention par ouverture de porte est interdite.

Robotique dans le traitement aseptique

La fabrication aseptique, en général, est une activité très répétitive qui nécessite un haut degré de reproductibilité afin de créer un produit de haute qualité. Les robots sont la plateforme idéale pour fournir une opération très précise et répétable exigée par le traitement aseptique. De plus, les robots peuvent fonctionner dans des environnements où les humains ne peuvent pas. Cela devient particulièrement important dans les applications nécessitant la containment de composés très actifs et puissants. Les robots peuvent également être intégrés en toute sécurité dans des zones critiques aseptiques, car ils génèrent des niveaux extrêmement faibles de particules non viables et viables, compatibles avec des environnements ISO 5. Pour faire progresser davantage la compatibilité de la robotique avec les isolateurs et le traitement aseptique avancé, des fabricants de robots comme Stäubli Robotics ont développé la série TX Stericlean et les bras robotisés HE à 6 axes, compatibles avec la désinfection par IPA (alcool isopropylique) et la bio-décontamination avec des agents sporicides et de la vapeur d'hydrogène en phase vapeur (VPHP).

La robotique isolée dans la fabrication aseptique possède un avantage particulier par rapport à la machinerie aseptique traditionnelle : la flexibilité. Les robots sont entièrement adaptables et peuvent évoluer avec le produit ou le processus. Si l'application actuelle ou le format du contenant change, le système robotisé peut être reprogrammé pour un autre processus de fabrication avec un investissement minimal. Pour adapter le robot à une autre application, il faudrait de nouveaux outils ou outils modifiés en bout de bras, des dispositifs de fixation, de la programmation, et éventuellement quelques utilitaires supplémentaires comme le vide et l'air stérile. Le temps de changement et les ressources nécessaires pour reconfigurer un robot sont considérablement inférieurs à l'investissement dans une nouvelle machine dédiée ou une ligne de remplissage.

La technologie de chargeur d'outils robotisés est largement utilisée dans d'autres secteurs de la fabrication industrielle pour maximiser la flexibilité des systèmes robotisés, mais reste sous-exploitée dans les applications pharmaceutiques. Les changeurs d'outils permettent au robot de se connecter et de se déconnecter rapidement de l'outil en bout de bras pour effectuer d'autres opérations de fabrication que celles réalisables avec un seul outil. Il est envisageable qu'une seule ligne de remplissage aseptique soit conçue pour plusieurs types de contenants (par exemple, seringues, sacs IV, fioles, etc.), où l'opérateur n'aurait qu'à fournir le bon outil au robot pour le type de contenant particulier, permettant ainsi à la même ligne de fabrication une flexibilité supérieure, avec un changement rapide.

Sécurité du robot = sécurité du produit

Dans les applications industrielles typiques, une cellule robotisée est entourée d'une clôture de sécurité équipée de rideaux lumineux, de scanners laser de zone, de portes électriquement verrouillées et de signaux d'alerte pour protéger l'opérateur de l'« espace de fonctionnement restreint » du robot. L'ANSI/RIA R15.06, Exigences de sécurité pour les robots industriels et les systèmes robotisés, fournit au concepteur et à l'intégrateur du système robot des méthodes standard pour évaluer le risque pour la sécurité de l'opérateur, définit les exigences pour la protection du personnel interagissant avec ou à proximité du système robot, et aide à élaborer des stratégies pour atténuer le niveau de risque évalué.

La combinaison de la technologie d'isolateur-barrière avec les exigences de sécurité du robot garantit que la protection de la zone critique est maintenue pendant la production aseptique. Avec des robots intégrés dans un isolateur, les murs de l'isolateur deviennent la clôture de sécurité entourant le robot. Les rideaux lumineux détectent la présence de l'opérateur au niveau du ou des ports à gants, et la ou les portes d'accès sont électriquement verrouillées, empêchant mécaniquement leur ouverture. Les sorties électriques de ces dispositifs de sécurité peuvent être enregistrées et attachées au dossier de lot du produit. De plus, le personnel de contrôle qualité peut vérifier que les interventions enregistrées ont été validées par des remplissages médiatiques et suivent les SOP (Procédures Opérationnelles Standard). Dans une application RABS, le concepteur du système de contrôle peut utiliser ces dispositifs de sécurité à leur avantage en développant une approche systématique via l'architecture de contrôle de la machine pour atténuer le risque de contamination lors d'une intervention avec porte ouverte. Cette stratégie ne permettrait pas les interventions ni la reprise de la fabrication à moins que certaines conditions ne soient remplies. Cela réduit les risques de contamination en guidant l'opérateur à travers un processus validé défini, lorsque l'intervention est absolument nécessaire. Par exemple, le robot pourrait être programmé pour déplacer l'outil au point le plus éloigné et au-dessus de la zone d'intervention (près du filtre HEPA d'alimentation, par exemple) avant que la porte ne soit électroniquement déverrouillée, minimisant ainsi le risque de contamination pour les éléments de contact du produit avec l'outil du robot.

Résumé

La clé de l'Advanced Aseptic Processing est l'élimination et le contrôle absolu de toutes les sources de contaminants, en particulier la contamination humaine. La robotique et les systèmes de barrière isolante seront les technologies centrales qui feront progresser cette initiative. Un système robotisé correctement intégré, conforme aux exigences de sécurité ANSI/RIA, combiné à un système de barrière isolante conçu et mis en œuvre de manière appropriée, offre une cellule robotisée flexible compatible avec les normes réglementaires les plus strictes. En fin de compte, les nombreuses couches de protection de l'opérateur et du produit offertes par la robotique isolée offrent un contrôle supérieur de l'intrusion de contaminants par rapport à la fabrication en salle blanche traditionnelle, protégeant ainsi la qualité du produit et minimisant le risque pour la sécurité du patient.

photo : Le système de remplissage aseptique robotisé AseptiCell utilise deux bras robotisés Stericlean ou HE guidés par vision (courtoisie d'Automated Systems of Tacoma, Inc.)