Sistemas de Barreras de Acceso Restringido (RABS) y Aisladores: La combinación perfecta de seguridad en sistemas robotizados y fabricación aséptica de medicamentos

Sistemas de Barreras de Acceso Restringido (RABS) y Aisladores: La combinación perfecta de seguridad en sistemas robotizados y fabricación de medicamentos asépticos

Por Joshua Russell, Ingeniero Mecánico, Sistemas Automatizados de Tacoma Inc.

La fabricación industrial de productos farmacéuticos inyectables presenta desafíos muy diferentes y difíciles en comparación con otras aplicaciones de fabricación industrial. Para mejorar la seguridad del paciente y garantizar la calidad del producto, la Industria Farmacéutica ha estado implementando sistemas llamados Sistemas de Procesamiento Aseptico Avanzado (AAP). Los sistemas de Procesamiento Aseptico Avanzado utilizan formas avanzadas de automatización, robótica, visión artificial y dispositivos separativos en un esfuerzo por proteger el producto farmacéutico de la contaminación. En la industria farmacéutica, estos dispositivos separativos se dividen en dos categorías: Sistemas de Barrera de Acceso Restringido (RABS) y aisladores. Aunque impulsados por diferentes razones, los Sistemas de Barrera de Aislamiento y ANSI/RIA R15.06 (Requisitos de Seguridad para Robots Industriales y Sistemas de Robots) tienen el mismo objetivo: restringir el acceso del operador a las áreas más críticas de la maquinaria. Un sistema robot basado en RABS o aislador, cuando se implementa correctamente de acuerdo con ANSI/RIA R15.06 y las Buenas Prácticas de Manufactura actuales (cGMP), proporcionará una celda robot que cumple con los requisitos para el Procesamiento Aseptico Avanzado.

Procesamiento Aseptico Avanzado (AAP)

La Asociación de Medicamentos Parenterales (PDA) describe un proceso aséptico como: “El proceso para fabricar productos estériles mediante el cual se elimina la contaminación microbiológica del producto y las superficies de contacto del producto, protegiendo así al producto de fuentes de contaminación” (Informe Técnico PDA No. 44, 2008). El desafío para los fabricantes de medicamentos farmacéuticos es garantizar que los productos que fabrican se hagan de manera que se precluya la contaminación microbiológica. Esto es especialmente importante para medicamentos inyectables o parenterales, que son los productos con mayor riesgo, porque la inyección evita todas las barreras que la naturaleza ha proporcionado para el paciente.

Tradicionalmente, un operador dentro de un entorno de sala limpia ISO 5 abierto realiza la fabricación de medicamentos estériles utilizando maquinaria automatizada o semi-automatizada, o incluso manualmente. Aunque los operadores dentro del entorno de sala limpia usan prendas estériles, siguen siendo los principales contribuyentes a la contaminación de la sala limpia y del producto. Un estudio de Whyte (Whyte, 1998) mostró cómo la actividad afecta las tasas de generación de partículas con personas usando ropa de sala limpia para partículas de 0.5um de tamaño:
- Sentado inmóvil: 500,000 partículas por minuto
- Sentado con movimiento de cabeza, brazos y cuerpo: 1,000,000 partículas por minuto
- Caminando a 2 mph: 5,000,000 partículas por minuto

El estudio ilustra claramente que eliminar a las personas del proceso de fabricación es esencial para minimizar el riesgo para la esterilidad del producto.

El Procesamiento Aseptico Avanzado (AAP) es la utilización de tecnologías automatizadas como la robótica y barreras físicas para eliminar la intervención del operador en el proceso, abrir los envases del producto y las superficies de contacto expuestas. La clave para la operación de AAP es mantener un control absoluto de las fuentes de contaminación mediante medios físicos y aerodinámicos contra la migración de contaminantes hacia el entorno estéril.

Isoladores y Sistemas de Barrera de Acceso Restringido (RABS)

Los aisladores y los Sistemas de Barrera de Acceso Restringido (RABS) son mini-entornos de paredes rígidas que proporcionan una barrera física y aerodinámica entre el operador y el proceso de fabricación de medicamentos estériles encerrado en el interior. Tanto los aisladores como los RABS, cuando se operan correctamente, proporcionarán un entorno de sala limpia ISO 5 que cumple con los requisitos regulatorios para concentraciones de partículas y microbiológicas. Aunque los requisitos internos son los mismos para RABS y aisladores, hay varias características clave de diseño que diferencian a los dos sistemas.

Atributos de los Aisladores

Un aislador es un sistema completamente cerrado y sellado de tipo caja de guantes de acero inoxidable. El aislador tiene un sistema de manejo de aire que proporciona aire filtrado HEPA en el interior en un patrón de flujo descendente unidireccional. El sistema de manejo de aire puede diseñarse para proporcionar al interior del aislador presión positiva o negativa. Un aislador de presión positiva se usa para proteger el entorno interior de la entrada de contaminantes del entorno de sala limpia de fondo. Los aisladores de presión negativa se usan para contener productos biológicos o químicos que son altamente tóxicos y peligrosos para el operador. Dado que el interior del aislador está sellado del entorno de sala limpia de fondo, el acceso del operador al interior se realiza a través de puertos de guantes o trajes parciales. Los envases estériles, componentes de tapones y materiales de monitoreo ambiental se introducen y se retiran del aislador mediante cámaras de aire, agujeros de ratón y dispositivos conocidos como Puertos de Transferencia Rápida (RTP).

Una de las principales ventajas que tienen los aisladores sobre los sistemas tipo RABS es que el interior puede ser bio-descontaminado mediante un proceso automatizado que generalmente utiliza vapor de peróxido de hidrógeno (H2O2). Este proceso automatizado de bio-descontaminación permite una desinfección de alto nivel repetible y consistente del interior, mejorando significativamente el Nivel de Garantía de Esterilidad (SAL) en comparación con la fabricación en salas limpias convencionales.

Atributos de los Sistemas de Barrera de Acceso Restringido (RABS)

Los Sistemas de Barrera de Acceso Restringido (RABS) también ofrecen un alto nivel de protección del producto y control de contaminación. A diferencia de los aisladores, utilizan una combinación de barreras físicas y aerodinámicas para prevenir la entrada de contaminantes en el entorno interior. La barrera física es similar a la protección de máquinas, con puertas de vidrio o policarbonato y paredes de acero inoxidable que encierran totalmente la maquinaria, con un manejador de aire que suministra flujo de aire unidireccional filtrado HEPA, proporcionando un entorno ISO 5.

Los RABS operan con presión positiva y una alta tasa de intercambio de aire en relación con la sala limpia de fondo. Los RABS generalmente son barreras no selladas que reciben aire filtrado HEPA en su interior y lo expulsan a través de una abertura entre las paredes del RABS y el equipo. Los RABS que expulsan al entorno de fondo se denominan RABS abiertos. Un RABS activo abierto tiene el manejador de aire integrado en la barrera. Un RABS pasivo abierto es un sistema de barrera construido alrededor del equipo instalado debajo de los manejadores de aire en la sala limpia de fondo, que proporcionan el entorno ISO 5. Los RABS cerrados ofrecen otra opción y, por diseño, son aisladores sellados que pueden ser de presión positiva o negativa, pero que se limpian y bio-descontaminan manualmente en lugar de utilizar un proceso automatizado típico de los aisladores. Como los aisladores, la introducción y salida de materiales se realiza a través de agujeros de ratón, Puertos de Transferencia Rápida (RTP) y pasajes. También se utilizan puertos de guantes y trajes parciales para separar aún más al operador del interior estéril del RABS.

En la implementación temprana del concepto RABS por parte de la industria farmacéutica, muchas empresas consideraban cualquier recubrimiento alrededor del proceso como un RABS, afirmando que proporcionaba una protección de esterilidad mejorada en comparación con la fabricación en salas limpias convencionales. Pero en muchos casos, los operadores abrían continuamente las puertas del RABS para acceder a áreas dentro de la zona crítica para realizar intervenciones. Esto frustraba el propósito del RABS y creaba un nivel de contaminación impredecible. En última instancia, los RABS pueden cumplir con los requisitos del Procesamiento Aseptico Avanzado si se usan como se pretende: separar al operador del proceso. Los RABS solo pueden lograr este criterio cuando se prohíben todas las intervenciones con puertas abiertas.

Robótica en Procesamiento Aseptico

La fabricación aséptica en general es una actividad altamente repetitiva que requiere un alto grado de reproducibilidad para crear un producto de alta calidad. Los robots son la plataforma ideal para proporcionar la operación altamente precisa y repetible exigida por el procesamiento aséptico. Además, los robots pueden operar en entornos donde los humanos no pueden. Esto es particularmente importante en aplicaciones que requieren contención de compuestos altamente activos y potentes. Los robots también pueden integrarse de manera segura en áreas críticas asépticas, porque generan niveles extremadamente bajos de partículas no viables y viables, compatibles con entornos ISO 5. Para avanzar aún más en la compatibilidad de la robótica con aisladores y procesamiento aséptico avanzado, fabricantes de robots como Stäubli Robotics han desarrollado las series TX Stericlean y brazos robot HE de 6 ejes, que son compatibles con la sanitización mediante IPA (Alcohol Isopropílico) y bio-descontaminación con agentes esporicidas y vapor de peróxido de hidrógeno en fase de vapor (VPHP).

La robótica aislada en la fabricación aséptica tiene una ventaja particular sobre la maquinaria aséptica tradicional: la flexibilidad. Los robots son completamente adaptables y pueden cambiar con el producto o proceso. Si la aplicación actual o el formato del envase cambian, el sistema robot puede ser reprogramado para otro proceso de fabricación con una inversión mínima. Para adaptar el robot a otra aplicación, sería necesario un nuevo o modificado equipo final, accesorios de procesamiento, programación y posiblemente algunas utilidades adicionales como vacío y aire estéril. El tiempo de respuesta y los recursos necesarios para reconfigurar un robot son considerablemente menores que la inversión en una máquina dedicada o línea de llenado nueva.

La tecnología de cargadores de herramientas para robots se usa ampliamente en otros sectores de fabricación industrial para maximizar la flexibilidad de los sistemas robot, pero aún no se ha aprovechado en aplicaciones farmacéuticas. Los cambiadores de herramientas permiten que el robot acople y desacople rápidamente las herramientas en el extremo del brazo para realizar otras operaciones de fabricación que no se pueden realizar con una sola herramienta. Es concebible que una línea de llenado aséptica única pueda diseñarse para múltiples tipos de envases (por ejemplo, jeringas, bolsas IV, viales, etc.), donde el operador solo tendría que proporcionar la herramienta adecuada al robot para el tipo de envase en particular, permitiendo así una flexibilidad superior en la misma línea de fabricación, con cambios rápidos.

Seguridad del Robot Igual a Seguridad del Producto

En aplicaciones industriales típicas, una celda robot está rodeada por una cerca de seguridad que combina cortinas de luz, escáneres láser de área, puertas con bloqueo electrónico y señales de advertencia para proteger al operador del “espacio de operación restringido” del robot. ANSI/RIA R15.06, Requisitos de Seguridad para Robots Industriales y Sistemas de Robots, proporciona al diseñador e integrador del sistema robot métodos estándar para evaluar el riesgo para la seguridad del operador, define los requisitos para proteger al personal que interactúa con o cerca del sistema robot y ayuda a diseñar estrategias para mitigar el nivel de riesgo evaluado.

La combinación de la tecnología de aislador-barrera con los requisitos de seguridad del robot garantiza que la protección de la zona crítica se mantenga durante la producción aséptica. Con robots integrados en aisladores, las paredes del aislador se convierten en la cerca de seguridad que rodea al robot. Las cortinas de luz detectan la presencia del operador en el puerto(s) de guantes, y las puertas de acceso están bloqueadas eléctricamente, prohibiendo mecánicamente que se abran. Las salidas eléctricas de estos dispositivos de seguridad pueden registrarse y adjuntarse al registro de lote del producto. Además, el personal de control de calidad puede verificar que las intervenciones registradas hayan sido validadas mediante llenados de medios y sigan los procedimientos operativos estándar (SOP). En una aplicación RABS, el diseñador del sistema de control puede aprovechar estos dispositivos de seguridad desarrollando un enfoque sistemático a través de la arquitectura de control de la máquina para mitigar el riesgo de contaminación durante una intervención con puerta abierta. Esta estrategia no permitiría que las intervenciones tengan lugar o que la fabricación se reanude a menos que se cumplan ciertas condiciones. Esto reduce los riesgos de contaminación al hacer que el sistema de control guíe al operador a través de un proceso validado definido, cuando una intervención es absolutamente necesaria. Por ejemplo, el robot podría programarse para mover la herramienta al punto más alejado y por encima de la ubicación de intervención (cerca del filtro HEPA de suministro, por ejemplo) antes de desbloquear electrónicamente la puerta, minimizando así el riesgo de contaminación a los elementos de contacto del producto del robot.

Resumen

La clave para el Procesamiento Aseptico Avanzado es la eliminación y control absoluto de todas las fuentes de contaminantes, siendo los más importantes la contaminación generada por humanos. La robótica y los sistemas de barrera de aislador serán las tecnologías principales que impulsarán esta iniciativa. Un sistema robot correctamente integrado que cumpla con los requisitos de seguridad ANSI/RIA, combinado con un sistema de barrera de aislador bien diseñado e implementado, ofrece una celda robótica flexible que es compatible con los estándares regulatorios más estrictos. En última instancia, las múltiples capas de protección para el operador y el producto proporcionadas por la robótica aislada ofrecen un control superior sobre la entrada de contaminación en comparación con la fabricación en salas limpias tradicionales, protegiendo así la calidad del producto y minimizando el riesgo para la seguridad del paciente.

foto: El sistema de llenado aséptico robótico AseptiCell utiliza dos brazos robot guiados por visión, Stäubli Stericlean o HE (cortesía de Automated Systems of Tacoma, Inc.)