Ograniczone Systemy Barierowe z Dostępem (RABS) i Izolatory: Idealne połączenie bezpieczeństwa systemów robotycznych i aseptycznej produkcji leków

Systemy bariery z ograniczonym dostępem (RABS) i izolatory: Idealne połączenie bezpieczeństwa systemu robotycznego i aseptycznej produkcji leków

Autor: Joshua Russell, inżynier mechanik, Automated Systems of Tacoma Inc.

Przemysłowa produkcja iniekcyjnych produktów leczniczych stawia zupełnie inne i trudne wyzwania w porównaniu z innymi zastosowaniami przemysłowymi. Aby zwiększyć bezpieczeństwo pacjentów i zapewnić jakość produktu, przemysł farmaceutyczny wdraża systemy zwane Zaawansowanymi Systemami Aseptycznego Przetwarzania (AAP). Systemy te wykorzystują zaawansowane formy automatyzacji, robotyki, wizji maszynowej i urządzeń separacyjnych w celu ochrony produktu farmaceutycznego przed zanieczyszczeniem. W przemyśle farmaceutycznym te urządzenia separacyjne dzielą się na dwie kategorie: Systemy Barier o Ograniczonym Dostępie (RABS) i izolatorki. Chociaż motywacje są różne, systemy Izolator-Bariera i normy ANSI/RIA R15.06 (Wymagania Bezpieczeństwa dla Robotów Przemysłowych i Systemów Robotycznych) mają ten sam cel: ograniczenie dostępu operatora do najbardziej krytycznych obszarów maszyn. System robotyczny oparty na RABS lub izolatorku, odpowiednio wdrożony zgodnie z normą ANSI/RIA R15.06 i aktualnymi Dobrymi Praktykami Produkcyjnymi (cGMP), zapewni komórkę robota spełniającą wymagania Zaawansowanego Aseptycznego Przetwarzania.

Zaawansowane Aseptyczne Przetwarzanie (AAP)

Stowarzyszenie Parenteral Drug Association (PDA) opisuje proces aseptyczny jako „proces produkcji sterylnych produktów, w którym mikrobiologiczne zanieczyszczenie jest eliminowane z produktu i powierzchni kontaktu z produktem, chroniąc produkt przed źródłami zanieczyszczenia” (Raport techniczny PDA nr 44, 2008). Wyzwanie dla producentów leków farmaceutycznych polega na zapewnieniu, że produkty wytwarzane są w sposób zapobiegający mikrobiologicznemu zanieczyszczeniu. Jest to szczególnie ważne dla iniekcyjnych lub parenteralnych leków, które są produktami o najwyższym ryzyku, ponieważ zastrzyk omija wszystkie bariery naturalnie zapewnione dla pacjenta.

Tradycyjnie operator w otwartym środowisku czystego pomieszczenia ISO 5 wykonuje produkcję sterylnych leków przy użyciu zautomatyzowanych lub półautomatycznych maszyn, albo nawet ręcznie. Chociaż operatorzy noszą sterylne odzieże czystego pomieszczenia, pozostają oni największym źródłem zanieczyszczenia zarówno środowiska, jak i produktu. Badanie przeprowadzone przez Whyte (Whyte, 1998) pokazało, jak aktywność wpływa na tempo generowania cząstek przez ludzi noszących odzież czystego pomieszczenia dla cząstek o rozmiarze 0,5 μm:
- Siedzenie bez ruchu: 500 000 cząstek na minutę
- Siedzenie z ruchem głowy, ramion i ciała: 1 000 000 cząstek na minutę
- Chodzenie z prędkością 2 mph: 5 000 000 cząstek na minutę

Badanie wyraźnie pokazuje, że usunięcie ludzi z procesu produkcyjnego jest kluczowe dla minimalizacji ryzyka związanego z jałowością produktu.

Zaawansowane Aseptyczne Przetwarzanie (AAP) polega na wykorzystaniu zautomatyzowanych technologii, takich jak robotyka i bariery fizyczne, w celu wyeliminowania interwencji operatora w proces, otwierania pojemników z produktem i kontaktu z powierzchniami kontaktu z produktem. Kluczem do działania AAP jest utrzymanie absolutnej kontroli źródeł zanieczyszczeń poprzez środki fizyczne i aerodynamiczne, zapobiegając migracji zanieczyszczeń do środowiska jałowego.

Izolatorki i Systemy Barier o Ograniczonym Dostępie (RABS)

Izolatorki i Systemy Barier o Ograniczonym Dostępie (RABS) to sztywne środowiska miniaturowe, które zapewniają fizyczną i aerodynamiczną barierę między operatorem a procesem produkcji sterylnego leku zamkniętym wewnątrz. Zarówno izolatorki, jak i RABS, gdy są prawidłowo obsługiwane, zapewniają środowisko czystego pomieszczenia ISO 5 spełniające wymogi regulacyjne dotyczące koncentracji cząstek i mikroorganizmów. Chociaż wymagania wewnętrzne są takie same dla RABS i izolatorków, istnieje kilka kluczowych cech konstrukcyjnych, które je odróżniają.

Atrybuty izolatorków

Izolatorka to całkowicie zamknięty i uszczelniony system typu glove box ze stali nierdzewnej. Izolatorka posiada system wentylacji zapewniający HEPA-filterowane powietrze do wnętrza w jednokierunkowym przepływie opadającym. System wentylacji może być zaprojektowany tak, aby zapewnić wnętrzu izolatorki ciśnienie dodatnie lub ujemne. Izolatorka z ciśnieniem dodatnim służy do ochrony wnętrza przed dostaniem się zanieczyszczeń z otoczenia czystego pomieszczenia. Izolatorki z ciśnieniem ujemnym służą do zabezpieczenia biologicznych lub chemicznych produktów wysoce toksycznych i niebezpiecznych dla operatora. Ponieważ wnętrze izolatorki jest uszczelnione od otoczenia, dostęp operatora do środka odbywa się przez porty rękawowe lub kombinezony półautomatyczne. Sterylne pojemniki, elementy zakładek i materiały do monitorowania środowiska są wprowadzane do i wyprowadzane z izolatorki przez zamki powietrzne, dziurki myszkowe i urządzenia znane jako Szybkie Porty Transferowe (RTP).

Jedną z głównych zalet izolatorków w porównaniu z systemami RABS jest możliwość bio-dekontaminacji wnętrza za pomocą zautomatyzowanego procesu, najczęściej przy użyciu pary nadtlenku wodoru (H2O2). Ten zautomatyzowany proces bio-dekontaminacji pozwala na powtarzalną i wysokopoziomową dezynfekcję wnętrza, co znacznie poprawia poziom zapewnienia sterylności (SAL) w porównaniu z konwencjonalną produkcją w czystych pomieszczeniach.

Atrybuty Systemów Barier o Ograniczonym Dostępie (RABS)

Systemy Barier o Ograniczonym Dostępie (RABS) również oferują wysoki poziom ochrony produktu i kontroli zanieczyszczeń. W przeciwieństwie do izolatorków, korzystają z kombinacji barier fizycznych i aerodynamicznych, aby zapobiec dostawaniu się zanieczyszczeń do wnętrza. Bariera fizyczna jest podobna do osłon maszynowych, z drzwiami ze szkła lub poliwęglanu i ścianami ze stali nierdzewnej, które całkowicie zamykają maszynę, a system wentylacji zapewnia HEPA-filterowany, jednokierunkowy przepływ powietrza, tworząc środowisko ISO 5.

RABS działają pod ciśnieniem dodatnim i mają wysoką wymianę powietrza w stosunku do otoczenia czystego pomieszczenia. RABS zwykle są nieuszczelnionymi barierami, z powietrzem HEPA-filterowanym dostarczanym do wnętrza RABS i odprowadzanym przez szczelinę między ścianami RABS a urządzeniem. RABS odprowadzające powietrze do otoczenia nazywane są otwartymi RABS. Aktywny otwarty RABS ma zintegrowany system wentylacji. Pasujący otwarty RABS to system barier zbudowany wokół urządzenia zainstalowanego pod systemami wentylacyjnymi w tle czystego pomieszczenia, zapewniający środowisko ISO 5. Zamknięte RABS to kolejna opcja — są to z założenia izolatorki uszczelnione, mogą mieć ciśnienie dodatnie lub ujemne, ale są czyszczone i bio-dekontaminowane ręcznie, a nie za pomocą zautomatyzowanego procesu bio-dekontaminacji typowego dla izolatorków. Podobnie jak izolatorki, wprowadzanie i wyprowadzanie materiałów odbywa się przez dziurki myszkowe, RTP i przejścia. Porty rękawowe i półkombinezony są również używane, aby jeszcze bardziej oddzielić operatora od sterylnego wnętrza RABS.

Na początku wdrażania koncepcji RABS przez przemysł farmaceutyczny wiele firm uważało, że każde zamknięcie wokół procesu to RABS, twierdząc, że zapewnia ono lepszą ochronę sterylności niż konwencjonalne czyste pomieszczenia. Jednak w wielu przypadkach operatorzy nieustannie otwierali drzwi RABS, aby uzyskać dostęp do obszarów w strefie krytycznej, co podważało cel RABS i powodowało nieprzewidywalny poziom zanieczyszczeń. Ostatecznie RABS mogą spełniać wymagania Zaawansowanego Aseptycznego Przetwarzania, jeśli są używane zgodnie z zamierzeniem — oddzielają operatora od procesu. RABS mogą osiągnąć ten cel tylko wtedy, gdy wszelkie otwarte interwencje w drzwiach są zabronione.

Robotyka w Aseptycznym Przetwarzaniu

Aseptyczna produkcja jest ogólnie działalnością wysoce powtarzalną, wymagającą wysokiego poziomu reprodukowalności, aby stworzyć produkt wysokiej jakości. Roboty stanowią idealną platformę do zapewnienia precyzyjnej i powtarzalnej pracy, której wymaga aseptyczne przetwarzanie. Dodatkowo, roboty mogą działać w środowiskach, w których ludzie nie mogą, co jest szczególnie ważne w zastosowaniach wymagających zabezpieczenia wysoce aktywnych i silnych związków. Roboty mogą być również bezpiecznie zintegrowane z krytycznymi obszarami aseptycznymi, ponieważ generują niezwykle niskie poziomy cząstek nieżywych i żywych, zgodne z normą ISO 5. Aby jeszcze bardziej zwiększyć kompatybilność robotów z izolatorkami i zaawansowanym aseptycznym przetwarzaniem, producenci robotów, tacy jak Stäubli Robotics, opracowali serie robotów TX Stericlean i HE z 6 osiami, które są kompatybilne z dezynfekcją za pomocą IPA (alkohol izopropylowy) i bio-dekontaminacją z użyciem środków sporobójczych i pary nadtlenku wodoru w fazie pary (VPHP).

Roboty izolowane w aseptycznej produkcji mają jedną szczególną zaletę w porównaniu z tradycyjnymi maszynami aseptycznymi — elastyczność. Roboty są całkowicie adaptacyjne i mogą zmieniać się wraz z produktem lub procesem. Jeśli obecne zastosowanie lub format pojemnika się zmieni, system robotyczny można przeprogramować do innego procesu produkcyjnego przy minimalnych kosztach. Aby dostosować robota do innego zastosowania, potrzebne byłyby nowe lub zmodyfikowane narzędzia końcowe, mocowania do przetwarzania, programowanie i ewentualnie dodatkowe urządzenia, takie jak vacuum czy sterylne powietrze. Czas potrzebny na rekonfigurację robota i zasoby są znacznie mniejsze niż inwestycja w nową, dedykowaną maszynę lub linię napełniania.

Technologia wymiany narzędzi robotycznych jest szeroko stosowana w innych sektorach przemysłowych, aby zmaksymalizować elastyczność systemów robotycznych, ale w zastosowaniach farmaceutycznych pozostaje jeszcze niewykorzystana. Umożliwia ona szybkie łączenie i rozłączanie narzędzi końcowych robota, co pozwala na wykonywanie innych operacji produkcyjnych, których nie można wykonać na jednym narzędziu. Możliwe jest zaprojektowanie jednej linii napełniania aseptycznego do obsługi wielu typów pojemników (np. strzykawek, worków do infuzji, fiolków itp.), gdzie operator musiałby jedynie dostarczyć odpowiednie narzędzie do robota dla danego typu pojemnika, co zapewniłoby wyższą elastyczność produkcji i szybkie zmiany.

Bezpieczeństwo robotów równa się bezpieczeństwu produktu

W typowych zastosowaniach przemysłowych komórka robota jest otoczona ogrodzeniem bezpieczeństwa, które obejmuje kurtyny świetlne, skanery laserowe, elektronicznie blokowane drzwi i sygnalizację ostrzegawczą, chroniąc operatora przed „ograniczonym obszarem operacyjnym” robota. Normy ANSI/RIA R15.06, Wymagania Bezpieczeństwa dla Robotów Przemysłowych i Systemów Robotycznych, dostarczają projektantom i integratorom standardowe metody oceny ryzyka dla bezpieczeństwa operatora, określają wymagania dotyczące ochrony personelu w kontakcie lub w pobliżu systemu robotycznego oraz pomagają w opracowaniu strategii ograniczania poziomu ocenianego ryzyka.

Kombinacja technologii Izolator-Bariera z wymogami bezpieczeństwa robotów zapewnia, że ochrona krytycznej strefy jest utrzymywana podczas produkcji aseptycznej. W przypadku robotów zintegrowanych z izolatorkami, ściany izolatorki stają się ogrodzeniem bezpieczeństwa otaczającym robota. Kurtyny świetlne wykrywają obecność operatora przy portach rękawowych, a drzwi dostępowe są elektrycznie blokowane, co mechanicznie uniemożliwia ich otwarcie. Wyjścia elektryczne z tych urządzeń bezpieczeństwa mogą być rejestrowane i dołączane do dokumentacji partii produktu. Dodatkowo, personel kontroli jakości może zweryfikować, czy zarejestrowane interwencje zostały zatwierdzone zgodnie z testami na mediach i przestrzegają procedur operacyjnych (SOP). W zastosowaniach RABS projektant systemu sterowania może wykorzystać te urządzenia bezpieczeństwa, opracowując systematyczne podejście poprzez architekturę sterowania maszyną, aby ograniczyć ryzyko zanieczyszczenia podczas otwierania drzwi. Taka strategia nie pozwala na interwencje lub wznowienie produkcji, chyba że spełnione są określone warunki. To zmniejsza ryzyko zanieczyszczenia, prowadząc operatora przez zdefiniowany, zatwierdzony proces, gdy interwencja jest absolutnie konieczna. Na przykład robot może być zaprogramowany tak, aby przesunąć narzędzie najdalej od miejsca interwencji (np. w pobliżu filtra HEPA zasilającego) przed odblokowaniem drzwi elektronicznie, minimalizując ryzyko zanieczyszczenia elementów kontaktowych produktu i narzędzia robota.

Podsumowanie

Kluczem do Zaawansowanego Aseptycznego Przetwarzania jest eliminacja i absolutna kontrola wszystkich źródeł zanieczyszczeń, przede wszystkim zanieczyszczeń pochodzących od ludzi. Robotyka i systemy izolatorkowe będą kluczowymi technologiami wspierającymi tę inicjatywę. Prawidłowo zintegrowany system robotyczny zgodny z normami bezpieczeństwa ANSI/RIA, połączony z odpowiednio zaprojektowanym i wdrożonym systemem izolatorko-barierowym, oferuje elastyczną komórkę robotyczną, która jest zgodna z najostrzejszymi standardami regulacyjnymi. Ostatecznie, liczne warstwy ochrony operatora i produktu zapewniane przez izolowane robotyki oferują lepszą kontrolę nad dostępem zanieczyszczeń w porównaniu z tradycyjną produkcją w czystych pomieszczeniach, chroniąc jakość produktu i minimalizując ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta.

zdjęcie: System napełniania aseptycznego robotyczny AseptiCell wykorzystuje dwa wizualnie sterowane roboty Stäubli Stericlean lub HE (z Automated Systems of Tacoma, Inc.)