Korlátozott hozzáférésű akadályrendszerek (RABS) és izolátorok: A robotrendszer biztonságának és az aseptikus gyógyszergyártás tökéletes kombinációja

Korlátozott hozzáférésű akadályrendszerek (RABS) és izolátorok: A robotrendszer biztonságának és az aseptikus gyógyszergyártás tökéletes kombinációja

Joshua Russell, mechanikus mérnök, az Automated Systems of Tacoma Inc. cégtől

Az injektálható gyógyszerek ipari gyártása nagyon különböző és nehéz kihívásokat jelent más ipari gyártási alkalmazásokhoz képest.  A betegbiztonság növelése és a termékminőség biztosítása érdekében a Gyógyszeripar olyan rendszereket vezetett be, amelyek neve Advanced Aseptic Processing (AAP) rendszerek.  Az Advanced Aseptic Processing rendszerek fejlett automatizálási formákat, robotikát, gépi látást és szeparáló eszközöket alkalmaznak annak érdekében, hogy megvédjék a gyógyszerterméket a szennyeződéstől.  A gyógyszeriparban ezek a szeparáló eszközök két kategóriába sorolhatók: Restricted Access Barrier Systems (RABS) és izolátorok.  Bár különböző okokból, az izolátor- és barrier-rendszerek, valamint az ANSI/RIA R15.06 (Biztonsági követelmények ipari robotokra és robot rendszerekre) ugyanazt a célt szolgálják: korlátozni az operátor hozzáférését a gép legkritikusabb részeihez.  Egy RABS vagy izolátor alapú robot rendszer, ha megfelelően van végrehajtva az ANSI/RIA R15.06 és a jelenlegi jó gyártási gyakorlatok (cGMP) szerint, egy olyan robotcellát biztosít, amely megfelel az Advanced Aseptic Processing követelményeinek.

Advanced Aseptic Processing (AAP)

A Parenteral Drug Association (PDA) az Aseptic Process-t így írja le: „Az steril termékek gyártási folyamata, amely során a mikrobiológiai szennyeződést eltávolítják a termékből és a termék érintkezési felületeiről, védve a terméket a szennyező forrásoktól” (PDA Technical Report No. 44, 2008).  A gyógyszerkészítmény gyártóinak kihívása, hogy biztosítsák, hogy az általuk gyártott termékek mikrobiológiai szennyeződéstől mentes módon készüljenek.  Ez különösen fontos az injektálható vagy parenterális gyógyszerek esetében, amelyek a legnagyobb kockázatot jelentik, mivel az injekció megkerüli az összes természetes akadályt, amely az beteg számára nyújt védelmet.

Hagyományosan egy operátor egy nyitott, ISO 5 tisztatér környezetben steril gyógyszereket gyárt automatizált vagy félautomata gépekkel, vagy akár manuálisan is.  Bár a tisztatéri környezetben steril tisztítós ruházatot viselnek, ők maradnak a legnagyobb szennyező források a tisztatérben és a termékben.  Egy Whyte (Whyte, 1998) által végzett tanulmány megmutatta, hogyan befolyásolja a tevékenység a részecskék képződésének sebességét, amikor az emberek tisztatéri ruházatot viselnek a 0,5 μm-es részecskék esetében:
- Mozdulatlan ülés: 500 000 részecske percenként
- Fej, kar és testmozgás ülés közben: 1 000 000 részecske percenként
- Séta 2 mph sebességgel: 5 000 000 részecske percenként

Ez a tanulmány egyértelműen szemlélteti, hogy az emberek eltávolítása a gyártási folyamattól elengedhetetlen a termék sterilitásának minimalizálásához.

Az Advanced Aseptic Processing (AAP) az automatizált technológiák, például robotika és fizikai akadályok alkalmazása, amelyek célja az operátor beavatkozásának kiküszöbölése a folyamatból, a terméktartályok nyitása és a ki van téve a termék érintkezési felületeinek.  Az AAP működtetésének kulcsa az abszolút kontroll fenntartása a szennyező források felett fizikai és aerodinamikus módszerekkel, hogy megakadályozzuk a szennyező anyagok migrációját a steril környezetbe.

Izolátorok & Korlátozott Hozzáférésű Barrier Rendszerek (RABS)

Az izolátorok és a Korlátozott Hozzáférésű Barrier Rendszerek (RABS) merev falú mini-környezetek, amelyek fizikai és aerodinamikus akadályt képeznek az operátor és a steril gyógyszergyártási folyamat között, amelyet az belső környezet zár be.  Mind az izolátorok, mind a RABS, ha megfelelően működtetik őket, ISO 5 tisztatér környezetet biztosítanak, amely megfelel a részecske- és mikrobiológiai koncentrációkra vonatkozó szabályozási követelményeknek.  Bár a belső követelmények ugyanazok a RABS és az izolátorok esetében, több kulcsfontosságú tervezési jellemző különbözteti meg a két rendszert.

Az izolátorok jellemzői

Az izolátor egy teljesen zárt és hermetikusan lezárt rozsdamentes acél kesztyűs doboz típusú rendszer.  Az izolátor légkezelő rendszerrel rendelkezik, amely HEPA szűrővel ellátott levegőt biztosít a belső térbe egy irányított lefelé irányuló áramlási mintában.  A légkezelő rendszer úgy is kialakítható, hogy pozitív vagy negatív nyomást biztosítson az izolátor belső terében.  A pozitív nyomású izolátorokat a háttér tisztatérből származó szennyeződések beáramlásának megakadályozására használják.  A negatív nyomású izolátorokat biológiai vagy kémiai termékek, amelyek rendkívül toxikusak és veszélyesek az operátorra, tartós elkülönítésére alkalmazzák.  Mivel az izolátor belső tere hermetikusan zárt a háttér tisztatértől, az operátor hozzáférése a belső térhez kesztyűnyílások vagy félruha segítségével történik.  Steril tartályokat, dugó alkatrészeket és környezeti monitorozó anyagokat levegőzárakon, egérlyukakon és Rapid Transfer Ports (RTP-k) néven ismert eszközökön keresztül lehet be- és kihozni az izolátorból.

Az egyik fő előnye az izolátoroknak a RABS típusú rendszerekhez képest az, hogy a belső tér bio-dekontaminálható egy automatizált folyamat segítségével, amely általában hidrogén-peroxid gőzt (H2O2) használ.  Ez az automatizált bio-dekontaminációs folyamat lehetővé teszi a belső tér ismételhető és következetes magas szintű bio-dekontaminációját, így a Sterilitási Biztosítási Szint (SAL) jelentősen javul a hagyományos tisztatéri gyártáshoz képest.

Korlátozott Hozzáférésű Barrier Rendszerek (RABS) jellemzői

A Korlátozott Hozzáférésű Barrier Rendszerek (RABS) szintén magas szintű termékvédelmet és szennyeződés-ellenőrzést kínálnak.  Ellentétben az izolátorokkal, fizikai és aerodinamikus akadályok kombinációját használják a szennyeződések beáramlásának megakadályozására a belső környezetbe.  A fizikai akadály hasonló a gépvédő pajzsokhoz, üveg vagy polikarbonát ajtókkal, rozsdamentes acél falakkal, amelyek teljesen körülveszik a gépet, és levegőkezelő rendszerrel biztosítanak HEPA szűrővel ellátott, irányított légáramlást, amely ISO 5 környezetet biztosít. 

A RABS pozitív nyomással és magas légcsere-rátával működik a háttér tisztatérhez képest.  A RABS általában nem hermetikusan zárt akadály, ahol a HEPA szűrővel ellátott levegőt a RABS belsejébe szállítják, és a levegőt a RABS falai és a berendezés közötti résekből szívják ki.  Azokat a RABS-eket, amelyek a háttér környezetbe fújnak, nyitott RABS-nek nevezik.  Egy nyitott aktív RABS esetében a levegőkezelő rendszer integrálva van az akadályrendszerbe.  Egy passzív nyitott RABS olyan akadályrendszer, amelyet a háttér tisztatérben a levegőkezelő alatt telepített berendezések köré építettek, amelyek biztosítják az ISO 5 környezetet.  A zárt RABS másik lehetőség, és a tervezés szerint hermetikusan zárt izolátorok, amelyek lehetnek pozitív vagy negatív nyomásúak, de manuálisan tisztítják és bio-dekontaminálják őket, nem pedig automatizált bio-dekontaminációs folyamatot alkalmaznak, mint az izolátorok.  Hasonlóan az izolátorokhoz, az anyagok be- és kijuttatása egérlyukakon, Rapid Transfer Ports (RTP-k) és passzázsokon keresztül történik.  Kesztyűnyílások és félruha szintén használatosak az operátor és a steril belső tér közötti további elkülönítéshez.

A gyógyszeripar korai RABS koncepciójának megvalósításakor sok vállalat úgy vélte, hogy bármilyen burkolat a folyamat körül RABS, mivel az növelte a steril védelem szintjét a hagyományos tisztatéri gyártáshoz képest.  De sok esetben az operátorok folyamatosan nyitogatták a RABS ajtóit a kritikus zónában lévő területek eléréséhez, így megakadályozva a RABS eredeti célját, és kiszámíthatatlan szintű szennyeződést okozva.  Végül, a RABS megfelelhet az Advanced Aseptic Processing követelményeinek, ha az eredeti szándék szerint használják: elkülönítik az operátort a folyamattól.  A RABS csak akkor érheti el ezt a kritériumot, ha minden nyitott ajtó beavatkozást megtiltanak.

Robotika az aseptikus feldolgozásban

Az aseptikus gyártás általában nagyon ismétlődő tevékenység, amely magas reprodukálhatóságot igényel a magas minőségű termék létrehozásához.  A robotok ideális platformot jelentenek a magas pontosságú és ismételhető működés biztosítására, amit az aseptikus feldolgozás megkövetel. Emellett a robotok olyan környezetben is működhetnek, ahol az emberek nem.  Ez különösen fontos olyan alkalmazásokban, amelyek rendkívül aktív és erős vegyületek tartalmának elkülönítését igénylik.  A robotok biztonságosan integrálhatók kritikus aseptikus területeken, mivel rendkívül alacsony nem-élő és élő részecske szinteket generálnak, amelyek kompatibilisek az ISO 5 környezettel.  Az iparágban a robotgyártók, például a Stäubli Robotics kifejlesztették a TX sorozat Stericlean és HE 6-tengelyes robotkarokat, amelyek kompatibilisek az IPA (izopropil-alkohol) fertőtlenítéssel és spóricid anyagokkal, valamint a gőzös hidrogén-peroxid (VPHP) bio-dekontaminációval.

A steril gyártásban alkalmazott izolált robotok egyik külön előnye a hagyományos aseptikus gépeknél a rugalmasság.  A robotok teljesen alkalmazkodóképesek, és változhatnak a termék vagy a folyamat szerint.  Ha a jelenlegi alkalmazás vagy a tartályforma megváltozik, a robot rendszer újraprogramozható más gyártási folyamatra minimális beruházással.  Az alkalmazás módosításához szükség lehet új vagy módosított végső szerszámokra, feldolgozó szerelvényekre, programozásra, és esetleg néhány további segédberendezésre, például vákuum- és steril levegőellátásra.  A robot újra konfigurálásának idő- és erőforrás-igénye lényegesen kevesebb, mint egy új, dedikált gép vagy töltősor beruházása.

A robot szerszámcsere technológia más ipari gyártási szektorokban széles körben alkalmazott a robot rendszerek rugalmasságának maximalizálására, de a gyógyszeriparban még kihasználatlan.  A szerszámcserélők lehetővé teszik, hogy a robot gyorsan csatlakoztassa és leválassza a végső szerszámokat, így más gyártási műveleteket is el tud végezni, amelyeket egyetlen szerszámmal nem lehet.  Elképzelhető, hogy egyetlen steril töltősor több tartálytípushoz (pl. szúróeszközök, IV zsákok, ampullák stb.) legyen tervezve, ahol az operátor csak a megfelelő szerszámot adja a robotnak az adott tartály típusához, így a gyártósor kiváló rugalmasságot biztosít, gyors átállással.

A robotbiztonság egyenlő a termék biztonságával

A tipikus ipari alkalmazásokban a robotcellát biztonsági kerítés veszi körül, amely fényfüggönyöket, lézeres terület szkennereket, elektronikus zárral ellátott ajtókat és figyelmeztető jeleket tartalmaz, hogy megvédje az operátort a robot „korlátozott működési terétől”.  Az ANSI/RIA R15.06, Biztonsági követelmények ipari robotokra és robot rendszerekre, szabványos módszereket ad a kockázat értékelésére az operátor biztonsága érdekében, meghatározza a személyzet védelmére vonatkozó követelményeket, és segít stratégiák kidolgozásában a kockázat csökkentésére.

Az izolátor- és barrier-technológia kombinációja a robotbiztonsági követelményekkel biztosítja, hogy a kritikus zóna védelme megmaradjon az aseptikus gyártás során.  Az izolátorral integrált robotok esetében az izolátor falai a biztonsági kerítést képezik a robot körül.  A fényfüggönyök érzékelik az operátor jelenlétét a kesztyűnyílásoknál, és a hozzáférési ajtók elektromosan zároltak, mechanikusan megakadályozva azok nyitását.  Ezeknek a biztonsági eszközöknek az elektromos kimeneteit rögzíteni lehet, és a termékgyártási dokumentációhoz csatolhatók.  Emellett a minőségellenőrzési személyzet ellenőrizheti, hogy a beavatkozások érvényesítve lettek-e a médiaképzések szerint, és követik-e a folyamat SOP-jait (Standard Operating Procedures).  Egy RABS alkalmazásban a vezérlőrendszer tervezője kihasználhatja ezeket a biztonsági eszközöket egy rendszeres megközelítés kidolgozásával a gépvezérlési architektúrán keresztül, hogy csökkentse a szennyeződés kockázatát nyitott ajtó beavatkozás esetén.  Ez a stratégia nem teszi lehetővé a beavatkozásokat vagy a gyártás folytatását, kivéve, ha bizonyos feltételek teljesülnek.  Ez csökkenti a szennyeződés kockázatát azáltal, hogy a vezérlőrendszer végigvezeti az operátort egy meghatározott, érvényesített folyamaton, amikor az valóban szükséges.  Például a robot programozható úgy, hogy a beavatkozási helytől a lehető legtávolabb és felette helyezi el a szerszámot (például a szállító HEPA szűrő közelében), mielőtt az ajtó elektromosan zárolásra kerül, így minimalizálva a szennyeződés kockázatát a robot szerszám érintkező elemein.

Összegzés

A kulcs az Advanced Aseptic Processing-ben az összes szennyező forrás, különösen az ember által okozott szennyeződés kiküszöbölése és abszolút kontrollja.  A robotika és az izolátor-barrier rendszerek lesznek azok a fő technológiák, amelyek továbbfejlesztik ezt az irányelvet.  Egy megfelelően integrált robot rendszer, amely megfelel az ANSI/RIA biztonsági követelményeknek, és egy jól tervezett és kivitelezett izolátor-barrier rendszer, rugalmas robotcellát kínál, amely megfelel a legszigorúbb szabályozási követelményeknek.  Végső soron az izolált robotok által nyújtott több rétegű operátori és termékvédelem kiváló kontrollt biztosít a szennyeződés beáramlása felett, összehasonlítva a hagyományos tisztatéri gyártással, ezáltal védve a termék minőségét és minimalizálva a betegbiztonságra gyakorolt kockázatot.

fotó: Az AseptiCell robotikus aseptikus töltőrendszer két látásirányított Stäubli Stericlean vagy HE robotot használ (az Automated Systems of Tacoma, Inc. jóvoltából)