Omezené přístupové bariérové systémy (RABS) a izolátory: dokonalá kombinace bezpečnosti robotických systémů a aseptické výroby léčiv

Systémy bariérového omezení přístupu (RABS) a izolátory: Dokonalá kombinace bezpečnosti robotických systémů a aseptické výroby léčiv

Autor: Joshua Russell, strojní inženýr, Automated Systems of Tacoma Inc.

Průmyslová výroba injekčních léčivých přípravků představuje velmi odlišné a složité výzvy ve srovnání s jinými průmyslovými výrobními aplikacemi. Aby byla zvýšena bezpečnost pacientů a zajištěna kvalita produktu, farmaceutický průmysl zavádí systémy nazývané pokročilé aseptické zpracování (AAP). Tyto systémy využívají pokročilé formy automatizace, robotiky, strojového vidění a separačních zařízení s cílem chránit farmaceutický produkt před kontaminací. V farmaceutickém průmyslu spadají tato separační zařízení do dvou kategorií: systémy s omezeným přístupem (RABS) a izolátory. Ačkoliv jsou tyto systémy řízeny různými důvody, mají stejný cíl: omezit přístup operátora do nejkritičtějších oblastí stroje. Systém založený na RABS nebo izolátoru, pokud je správně implementován v souladu s normou ANSI/RIA R15.06 (Požadavky na bezpečnost průmyslových robotů a robotických systémů) a současnými dobrými výrobními praktikami (cGMP), poskytne robotickou buňku splňující požadavky pokročilého aseptického zpracování.

Pokročilé aseptické zpracování (AAP)

Asociace pro parenterální léky (PDA) popisuje aseptický proces jako „proces výroby sterilních produktů, při kterém je mikrobiální kontaminace odstraněna z produktu a kontaktních povrchů produktu, čímž je chráněn před zdroji kontaminace“ (PDA Technická zpráva č. 44, 2008). Výzvou pro výrobce farmaceutických léků je zajistit, aby produkty, které vyrábí, byly vyrobeny způsobem, který vylučuje mikrobiální kontaminaci. To je obzvlášť důležité u injekčních nebo parenterálních léků, které mají nejvyšší riziko, protože injekce obchází všechny přirozené bariéry těla.

Tradičně provádí operátor ve volném prostředí čisté místnosti ISO 5 sterilní výrobu léků pomocí automatizovaných nebo poloautomatizovaných strojů, nebo dokonce manuálně. Ačkoliv operátoři v čisté místnosti nosí sterilní oděvy, zůstávají největším zdrojem kontaminace čisté místnosti a produktu. Studie Whyte (Whyte, 1998) ukázala, jak aktivita ovlivňuje míru tvorby částic u lidí nosících čisté místnostní oděvy pro částice o velikosti 0,5 μm:
- Sedění bez pohybu: 500 000 částic za minutu
- Sedění s pohybem hlavy, paží a těla: 1 000 000 částic za minutu
- Chůze rychlostí 2 mph: 5 000 000 částic za minutu

Tato studie jasně ukazuje, že odstranění lidí z výrobního procesu je nezbytné k minimalizaci rizika kontaminace produktu.

Pokročilé aseptické zpracování (AAP) využívá automatizované technologie, jako jsou roboty a fyzické bariéry, k eliminaci zásahu operátora do procesu, otevírání obalů produktů a exponovaných kontaktních povrchů. Klíčem k provozu AAP je udržení absolutní kontroly zdrojů kontaminace prostřednictvím fyzických a aerodynamických prostředků proti migraci kontaminantů do sterilního prostředí.

Izolátory a systémy s omezeným přístupem (RABS)

Izolátory a systémy s omezeným přístupem (RABS) jsou pevné mini-prostředí s pevnými stěnami, které poskytují fyzickou a aerodynamickou bariéru mezi operátorem a sterilním výrobním procesem uzavřeným uvnitř. Oba systémy, pokud jsou správně provozovány, zajistí prostředí čisté místnosti ISO 5 splňující regulační požadavky na koncentraci částic a mikrobiologickou kontaminaci. Ačkoliv jsou vnitřní požadavky na RABS a izolátory stejné, existuje několik klíčových konstrukčních rysů, které tyto systémy odlišují.

Vlastnosti izolátorů

Izolátor je plně uzavřený a utěsněný systém typu skříň s rukavicemi z nerezové oceli. Izolátor má systém řízení vzduchu, který zajišťuje HEPA filtrem upravený vzduch do interiéru v jednom směru – s proudem směrem dolů. Systém řízení vzduchu může být navržen tak, aby vnitřní prostředí izolátoru mělo kladný nebo záporný tlak. Kladný tlak se používá k ochraně vnitřního prostředí před vniknutím kontaminantů z okolní čisté místnosti. Záporný tlak se používá k zadržení biologických nebo chemických produktů, které jsou vysoce toxické a nebezpečné pro operátora. Protože je vnitřek izolátoru utěsněn od okolní čisté místnosti, přístup operátora do vnitřního prostoru je možný pouze přes rukavicové porty nebo poloviční obleky. Sterilní nádoby, komponenty uzávěrů a materiály pro monitorování prostředí jsou do a z izolátoru přiváděny prostřednictvím vzduchových zámků, myší dírek a zařízení známých jako rychlé přenosové porty (RTP).

Jednou z hlavních výhod izolátorů oproti systémům typu RABS je možnost bio-dekontaminace vnitřního prostoru pomocí automatizovaného procesu, běžně využívajícího parní peroxid vodíku (H2O2). Tento automatizovaný proces bio-dekontaminace umožňuje opakovatelnou a konzistentní vysokou úroveň bio-dekontaminace vnitřního prostoru, čímž se výrazně zvyšuje úroveň sterilní jistoty (SAL) ve srovnání s tradiční výrobou ve čistých místnostech.

Vlastnosti systémů s omezeným přístupem (RABS)

Systémy s omezeným přístupem (RABS) rovněž nabízejí vysokou úroveň ochrany produktu a kontroly kontaminace. Na rozdíl od izolátorů používají kombinaci fyzických a aerodynamických bariér k zabránění vniknutí kontaminantů do vnitřního prostředí. Fyzická bariéra je podobná ochraně strojů, s dveřmi z skla nebo polykarbonátu a nerezovými stěnami, které úplně uzavírají zařízení, přičemž vzduchový systém dodává HEPA filtrem upravený, jednosměrný proud vzduchu, zajišťující prostředí ISO 5.

RABS pracují s kladným tlakem a vysokou výměnou vzduchu vzhledem k okolní čisté místnosti. RABS jsou obvykle neuzavřené bariéry, kde je HEPA filtrací upravený vzduch dodáván do vnitřního prostoru RABS a odváděn přes mezeru mezi stěnami RABS a zařízením. RABS, které odvádí vzduch do okolního prostředí, jsou označovány jako otevřené RABS. Aktivní otevřený RABS má vzduchový systém integrovaný přímo do bariéry. Pasivní otevřený RABS je systém, který je postaven kolem zařízení instalovaného pod vzduchovými systémy v okolní čisté místnosti, jež zajišťují prostředí ISO 5. Uzavřené RABS představují další možnost a jsou navrženy jako utěsněné izolátory, které mohou být s kladným nebo záporným tlakem, avšak jsou manuálně čištěny a bio-dekontaminovány, nikoliv pomocí automatizovaného procesu, jako je tomu u izolátorů. Stejně jako izolátory, i zavádění a výstup materiálů probíhá přes myší dírky, rychlé přenosové porty (RTP) a průchody. Rukavicové porty a poloviční obleky jsou rovněž používány k dalšímu oddělení operátora od sterilního vnitřního prostoru RABS.

Na počátku zavádění konceptu RABS farmaceutickým průmyslem mnoho společností považovalo jakékoli uzavření kolem procesu za RABS, tvrdíc, že poskytuje zvýšenou sterilizační ochranu oproti konvenční výrobě ve čistých místnostech. Avšak v mnoha případech operátoři neustále otevírali dveře RABS, aby získali přístup do kritických zón pro zásahy. Tím zpochybňovali účel RABS a vytvářeli nepředvídatelnou úroveň kontaminace. Nakonec však RABS může splnit požadavky pokročilého aseptického zpracování, pokud je používán podle určení – oddělit operátora od procesu. RABS může tohoto cíle dosáhnout pouze tehdy, když jsou jakékoli otevřené zásahy do dveří zakázány.

Robotika v aseptickém zpracování

Aseptická výroba je obecně vysoce opakovatelná činnost, která vyžaduje vysokou míru reprodukovatelnosti k vytvoření vysoce kvalitního produktu. Roboti jsou ideální platformou pro poskytování vysoce přesného a opakovatelného provozu, který je od aseptického zpracování požadován. Navíc mohou roboti pracovat v prostředích, kde lidé nemohou. To je obzvlášť důležité v aplikacích, které vyžadují zadržení vysoce aktivních a účinných sloučenin. Roboti mohou být také bezpečně integrováni do kritických aseptických oblastí, protože generují extrémně nízké úrovně neživých i živých částic, které jsou kompatibilní s prostředím ISO 5. Aby se dále zvýšila kompatibilita robotiky s izolátory a pokročilým aseptickým zpracováním, výrobci robotů, jako je Stäubli Robotics, vyvinuli řady TX Stericlean a HE 6-osé robotické ramena, které jsou kompatibilní s dezinfekcí pomocí IPA (izopropylalkohol) a bio-dekontaminací pomocí sporicidních činidel a parní fáze peroxidu vodíku (VPHP).

Izolovaná robotika v aseptické výrobě má jednu zvláštní výhodu oproti tradičním aseptickým strojům – flexibilitu. Roboti jsou plně přizpůsobitelní a mohou se měnit podle produktu nebo procesu. Pokud se změní aktuální aplikace nebo formát obalu, lze systém robotů přeprogramovat pro jiný výrobní proces s minimálními náklady. K přizpůsobení robota jiné aplikaci je třeba nového nebo upraveného koncového nástroje, fixačních příslušenství, programování a případně dalších zařízení, jako je vakua nebo sterilního vzduchu. Čas potřebný k přeprogramování robota a zdroje jsou podstatně nižší než náklady na nový specializovaný stroj nebo plnící linku.

Technologie výměny nástrojů robotů je široce využívána v jiných průmyslových odvětvích k maximalizaci flexibility robotických systémů, avšak v farmaceutickém průmyslu je zatím nedostatečně využívána. Výměnné nástroje umožňují robotovi rychle spojit a odpojit koncový nástroj k provádění jiných výrobních operací, které nelze vykonat na jednom nástroji. Je možné navrhnout jednu aseptickou plnící linku pro více typů obalů (například jehly, infuzní sáčky, lahvičky atd.), přičemž operátor by musel pouze dodat správný nástroj pro konkrétní typ obalu, což by umožnilo vyšší flexibilitu výroby a rychlou změnu.

Bezpečnost robotů = bezpečnost produktu

V běžných průmyslových aplikacích je robotická buňka obklopena bezpečnostní ohradou s kombinací světelných záclon, laserových skenerů oblastí, elektronicky zajištěných dveří a signalizace upozorňující na přítomnost operátora, aby byla chráněna „omezená pracovní oblast“ robota. Norma ANSI/RIA R15.06, Požadavky na bezpečnost průmyslových robotů a robotických systémů, poskytuje návrhářům a integrátorům robotických systémů standardní metody posuzování rizika pro bezpečnost operátora, definuje požadavky na ochranu osob, které interagují s nebo jsou v blízkosti robotického systému, a pomáhá při vytváření strategií ke snížení úrovně posuzovaného rizika.

Kombinace technologie izolátorů a bariér s požadavky na bezpečnost robotů zajišťuje, že ochrana kritické zóny je zachována během aseptické výroby. U systémů s integrovanými roboty se stěny izolátoru stávají bezpečnostní ohradou obklopující robot. Světelné záclony detekují přítomnost operátora u rukavicových portů a přístupové dveře jsou elektricky zajištěny, čímž jsou mechanicky zabráněno jejich otevření. Elektrické výstupy z těchto bezpečnostních zařízení lze zaznamenat a připojit k záznamu výrobní dávky. Navíc mohou pracovníci kontroly kvality ověřit, že zaznamenané zásahy byly validovány podle médií a dodržují SOP (Standard Operating Procedures). V aplikaci RABS může návrhář řídicího systému využít těchto bezpečnostních zařízení k jejich výhodnému využití prostřednictvím systémového přístupu v rámci architektury stroje k minimalizaci rizika kontaminace při zásahu do otevřených dveří. Tato strategie by neumožnila zásahy nebo obnovení výroby, pokud nejsou splněny určité podmínky. To snižuje riziko kontaminace tím, že řídicí systém provádí operátora krok za krokem přes definovaný validovaný proces, když je zásah nezbytný. Například robot může být naprogramován tak, aby přesunul nástroj na nejvzdálenější bod od místa zásahu (například blízko filtru HEPA) před tím, než jsou dveře elektricky odemčeny, čímž se minimalizuje riziko kontaminace kontaktu produktu s prvky robotického nástroje.

Souhrn

Klíčem k pokročilému aseptickému zpracování je eliminace a absolutní kontrola všech zdrojů kontaminace, především lidského faktoru. Robotika a systémy s izolátory a bariérami budou hlavními technologiemi, které tuto iniciativu posunou dále. Správně integrovaný robotický systém, který splňuje normy ANSI/RIA, ve spojení s dobře navrženým a implementovaným systémem izolátorů a bariér, nabízí flexibilní robotickou buňku, která je kompatibilní s nejpřísnějšími regulačními normami. Nakonec, mnohovrstevná ochrana operátora i produktu, kterou poskytují izolované roboty, nabízí lepší kontrolu nad vniknutím kontaminace ve srovnání s tradiční výrobou ve čistých místnostech, a tím chrání kvalitu produktu a minimalizuje riziko pro bezpečnost pacientů.

obrázek: Robotický aseptický plnící systém AseptiCell využívá dva vizuálně řízené roboty Stäubli Stericlean nebo HE (díky Automated Systems of Tacoma, Inc.)