Sistemi di Barriera a Accesso Limitato (RABS) e Isolatori: La Combinazione Perfetta di Sicurezza del Sistema Robotico e Produzione Asciutta di Farmaci

Sistemi di Barriera a Accesso Limitato (RABS) e Isolatori: La Combinazione Perfetta di Sicurezza del Sistema Robotico e Produzione Asciutta di Farmaci

Di Joshua Russell, Ingegnere Meccanico, Automated Systems of Tacoma Inc.

La produzione industriale di farmaci iniettabili presenta sfide molto diverse e difficili rispetto ad altre applicazioni di produzione industriale. Per migliorare la sicurezza del paziente e garantire la qualità del prodotto, l'Industria Farmaceutica ha implementato sistemi chiamati sistemi di Elaborazione Aseptica Avanzata (AAP). I sistemi di Elaborazione Aseptica Avanzata utilizzano forme avanzate di automazione, robotica, visione artificiale e dispositivi separativi nel tentativo di proteggere il prodotto farmaceutico dalla contaminazione. Nell'industria farmaceutica, questi dispositivi separativi rientrano in due categorie: Sistemi di Barriera ad Accesso Ristretto (RABS) e isolatori. Sebbene siano guidati da motivazioni diverse, i sistemi di Barriera-Isolatore e ANSI/RIA R15.06 (Requisiti di Sicurezza per Robot Industriali e Sistemi Robotici) hanno lo stesso obiettivo: limitare l'accesso dell'operatore alle aree più critiche delle macchine. Un sistema robotico basato su RABS o isolatore, quando correttamente implementato secondo ANSI/RIA R15.06 e le attuali Buone Pratiche di Produzione (cGMP), fornirà una cella robotica che soddisfa i requisiti per l'Elaborazione Aseptica Avanzata.

Elaborazione Aseptica Avanzata (AAP)

L'Associazione dei Farmaci Parenterali (PDA) descrive un Processo Aseptico come: "Il processo di produzione di prodotti sterili mediante il quale la contaminazione microbiologica viene eliminata dal prodotto e dalle superfici di contatto del prodotto, proteggendo il prodotto da fonti di contaminazione" (Rapporto Tecnico PDA n. 44, 2008). La sfida per i produttori di farmaci è garantire che i prodotti che fabbricano siano realizzati in modo da escludere la contaminazione microbiologica. Ciò è particolarmente importante per i farmaci iniettabili o parenterali, che sono i prodotti con il rischio più alto, perché l'iniezione bypassa tutte le barriere fornite dalla natura al paziente.

Tradizionalmente, un operatore all’interno di un ambiente pulito ISO 5 aperto esegue la produzione di farmaci sterili utilizzando macchinari automatizzati o semi-automatizzati, o anche manualmente. Sebbene gli operatori all’interno dell’ambiente pulito indossino indumenti sterili, rimangono i principali contributori alla contaminazione dell’ambiente e del prodotto. Uno studio di Whyte (Whyte, 1998) ha mostrato come l’attività influisce sui tassi di generazione di particelle con persone che indossano indumenti da camera bianca per particelle di 0,5 μm di dimensione:
- Seduta immobile: 500.000 particelle al minuto
- Seduta con movimento di testa, braccia e corpo: 1.000.000 particelle al minuto
- Camminando a 2 mph: 5.000.000 particelle al minuto

Lo studio illustra chiaramente che la rimozione delle persone dal processo di produzione è essenziale per minimizzare il rischio di sterilità del prodotto.

Elaborazione Aseptica Avanzata (AAP) è l’utilizzo di tecnologie automatizzate come robotica e barriere fisiche per eliminare l’intervento dell’operatore nel processo, aprire i contenitori del prodotto e le superfici di contatto esposte del prodotto. La chiave del funzionamento dell’AAP è mantenere il controllo assoluto delle fonti di contaminazione attraverso mezzi fisici e aerodinamici contro la migrazione di contaminanti nell’ambiente sterile.

Isolatori & Sistemi di Barriera ad Accesso Ristretto (RABS)

Gli isolatori e i Sistemi di Barriera ad Accesso Ristretto (RABS) sono mini-ambienti a pareti rigide che forniscono una barriera fisica e aerodinamica tra l’operatore e il processo di produzione del farmaco sterile racchiuso all’interno dell’ambiente interno. Sia gli isolatori che i RABS, quando operano correttamente, forniranno un ambiente di camera bianca ISO 5 che soddisfa i requisiti normativi per concentrazioni di particelle e microbiologiche. Sebbene i requisiti interni siano gli stessi per RABS e isolatori, ci sono diverse caratteristiche di progettazione chiave che differenziano i due sistemi.

Caratteristiche degli Isolatori

Un isolatore è un sistema completamente sigillato e racchiuso in una scatola a guanti in acciaio inossidabile. L’isolatore ha un sistema di trattamento dell’aria che fornisce aria filtrata HEPA all’interno in un flusso unidirezionale discendente. Il sistema di trattamento dell’aria può essere progettato per fornire all’interno dell’isolatore una pressione positiva o negativa. Un isolatore a pressione positiva viene usato per proteggere l’ambiente interno dall’ingresso di contaminanti dall’ambiente di fondo della camera bianca. Gli isolatori a pressione negativa sono usati per il contenimento di prodotti biologici o chimici altamente tossici e pericolosi per l’operatore. Poiché l’interno dell’isolatore è sigillato rispetto alla camera bianca di sfondo, l’accesso dell’operatore all’interno avviene tramite porte a guanti o tute semi-trasparenti. Contenitori sterili, componenti di tappatura e materiali di monitoraggio ambientale vengono introdotti e rimossi dall’isolatore tramite serrature d’aria, fori di passaggio e dispositivi noti come Rapid Transfer Ports (RTP).

Uno dei principali vantaggi degli isolatori rispetto ai sistemi di tipo RABS è che l’interno può essere bio-decontaminato tramite un processo automatizzato comunemente usando vapori di perossido di idrogeno (H2O2). Questo processo di bio-decontaminazione automatizzato consente una decontaminazione ad alto livello ripetibile e costante dell’interno, migliorando significativamente il livello di Assicurazione della Sterilità (SAL) rispetto alla produzione in camere bianche convenzionali.

Caratteristiche dei Sistemi di Barriera ad Accesso Ristretto (RABS)

I sistemi RABS offrono anche un alto livello di protezione del prodotto e controllo della contaminazione. A differenza degli isolatori, usano una combinazione di barriere fisiche e aerodinamiche per prevenire l’ingresso di contaminanti nell’ambiente interno. La barriera fisica è simile alla protezione delle macchine, con porte in vetro o policarbonato e pareti in acciaio inossidabile che racchiudono completamente la macchina, con un sistema di trattamento dell’aria che fornisce un flusso d’aria unidirezionale filtrato HEPA, creando un ambiente ISO 5.

I RABS operano con una pressione positiva e un alto tasso di scambio d’aria rispetto alla camera bianca di sfondo. I RABS sono tipicamente barriere non sigillate con aria filtrata HEPA fornita all’interno del RABS e espulsa attraverso uno spazio tra le pareti del RABS e le apparecchiature. I RABS che espellono nell’ambiente di sfondo sono chiamati RABS aperti. Un RABS attivo aperto ha il sistema di trattamento dell’aria integrato nella barriera. Un RABS passivo aperto è un sistema di barriera costruito intorno a apparecchiature installate sotto i sistemi di trattamento dell’aria in una camera bianca di sfondo, che forniscono l’ambiente ISO 5. I RABS chiusi sono un’altra opzione e sono, per loro progettazione, isolatori sigillati che possono essere a pressione positiva o negativa, ma vengono puliti e bio-decontaminati manualmente piuttosto che utilizzare un processo automatizzato come gli isolatori. Come gli isolatori, l’introduzione e l’uscita dei materiali avviene tramite fori di passaggio, RTP e pass-through. Le porte a guanti e le tute semi-trasparenti sono anch’esse utilizzate per separare ulteriormente l’operatore dall’interno sterile del RABS.

Durante le prime implementazioni del concetto di RABS da parte dell’industria farmaceutica, molte aziende consideravano qualsiasi involucro attorno al processo come un RABS, sostenendo che offriva una protezione sterility superiore rispetto alla produzione in camere bianche convenzionali. Ma in molti casi, gli operatori aprivano continuamente le porte del RABS per accedere alle aree all’interno della zona critica per intervenire. Ciò vanificava lo scopo del RABS e creava un livello di contaminazione imprevedibile. In definitiva, i RABS possono soddisfare i requisiti dell’Elaborazione Aseptica Avanzata se usati come previsto; separare l’operatore dal processo. I RABS possono raggiungere questo criterio solo quando qualsiasi intervento con porte aperte è vietato.

Robotica nell’Elaborazione Aseptica

La produzione aseptica, in generale, è un’attività altamente ripetitiva che richiede un alto grado di riproducibilità per creare un prodotto di alta qualità. I robot sono la piattaforma ideale per fornire un’operazione altamente precisa e ripetibile richiesta dall’elaborazione aseptica. Inoltre, i robot possono operare in ambienti in cui gli esseri umani non possono. Questo diventa particolarmente importante in applicazioni che richiedono il contenimento di composti altamente attivi e potenti. I robot possono anche essere integrati in modo sicuro in aree critiche aseptiche, poiché generano livelli estremamente bassi di particelle non vitali e vitali, compatibili con ambienti ISO 5. Per migliorare ulteriormente la compatibilità della robotica con isolatori e processi aseptici avanzati, i produttori di robot come Stäubli Robotics hanno sviluppato le serie TX Stericlean e HE di bracci robot a 6 assi, compatibili con la sanificazione tramite IPA (Alcol Isopropilico) e bio-decontaminazione con agenti sporicidi e vapori di perossido di idrogeno (VPHP).

La robotica isolata nella produzione aseptica ha un vantaggio particolare rispetto alle macchine aseptiche tradizionali; la flessibilità. I robot sono completamente adattabili e possono cambiare in base al prodotto o al processo. Se l’applicazione attuale o il formato del contenitore cambiano, il sistema robotico può essere riprogrammato per un altro processo di produzione con un investimento minimo. Per adattare il robot a un’altra applicazione, sarebbero necessari nuovi o modificati strumenti di fine braccio, dispositivi di fissaggio, programmazione e forse alcune utilità aggiuntive come vuoto e aria sterile. Il tempo di riconfigurazione e le risorse necessarie sono notevolmente inferiori rispetto all’investimento in una nuova macchina dedicata o linea di riempimento.

La tecnologia di caricamento degli strumenti dei robot è ampiamente utilizzata in altri settori della produzione industriale per massimizzare la flessibilità dei sistemi robotici, ma rimane ancora poco sfruttata nelle applicazioni farmaceutiche. I tool changer permettono al robot di accoppiare e scollegare rapidamente gli strumenti di fine braccio per eseguire altre operazioni di produzione che non possono essere svolte con un singolo strumento. È concepibile che una singola linea di riempimento aseptica possa essere progettata per più tipi di contenitori (ad esempio siringhe, sacche IV, fiale, ecc.) dove l’operatore dovrebbe semplicemente fornire lo strumento appropriato al robot per il tipo di contenitore, consentendo così alla stessa linea di produzione una flessibilità superiore e un rapido cambio.

La Sicurezza del Robot Equivale alla Sicurezza del Prodotto

In applicazioni industriali tipiche, una cella robotica è racchiusa da una recinzione di sicurezza dotata di una combinazione di barriere luminose, scanner laser, porte interbloccate elettricamente e segnali di avviso per proteggere l’operatore dallo "spazio di operazione ristretto" del robot. ANSI/RIA R15.06, Requisiti di Sicurezza per Robot Industriali e Sistemi Robotici, fornisce agli ingegneri e agli integratori del sistema robotico metodi standard per valutare il rischio per la sicurezza dell’operatore, definisce i requisiti per proteggere il personale che interagisce o si trova vicino al sistema robotico e aiuta a ideare strategie per mitigare il livello di rischio valutato.

La combinazione della tecnologia Isolatore-Barriera con i requisiti di sicurezza dei robot garantisce che la protezione della zona critica sia mantenuta durante la produzione aseptica. Con robot integrati negli isolatori, le pareti dell’isolatore diventano la recinzione di sicurezza che circonda il robot. Le barriere luminose rilevano la presenza dell’operatore al portagantini e le porte di accesso sono interbloccate elettricamente, impedendo meccanicamente l’apertura delle porte. Le uscite elettriche di questi dispositivi di sicurezza possono essere registrate e allegati al registro di batch del prodotto. Inoltre, il personale di controllo qualità può verificare che le interventi registrati siano stati convalidati tramite riempimenti di prova e seguano le SOP (Procedure Operative Standard). In un’applicazione RABS, il progettista del sistema di controllo può utilizzare questi dispositivi di sicurezza sviluppando un approccio sistematico attraverso l’architettura di controllo della macchina per mitigare il rischio di contaminazione durante un intervento con porta aperta. Questa strategia non permetterebbe interventi o la ripresa della produzione a meno che non siano soddisfatte determinate condizioni. Ciò riduce i rischi di contaminazione facendo sì che il sistema di controllo guidi l’operatore attraverso un processo validato e definito, quando un intervento è assolutamente necessario. Per esempio, il robot potrebbe essere programmato per spostare lo strumento nel punto più lontano e sopra la posizione di intervento (ad esempio vicino al filtro HEPA di alimentazione) prima che la porta venga sbloccata elettricamente, minimizzando così il rischio di contaminazione degli elementi di contatto del prodotto con lo strumento robotico.

Sintesi

La chiave dell’Elaborazione Aseptica Avanzata è l’eliminazione e il controllo assoluto di tutte le fonti di contaminanti, in particolare quelli di origine umana. La robotica e i sistemi di barriera-isolatore saranno le tecnologie principali che avanzeranno questa iniziativa. Un sistema robotico correttamente integrato, conforme ai requisiti di sicurezza ANSI/RIA e con un sistema di barriera-isolatore progettato e implementato correttamente, offre una cella robotica flessibile che è compatibile con i più severi standard normativi. In definitiva, i molteplici livelli di protezione dell’operatore e del prodotto forniti dai sistemi robotici isolati offrono un controllo superiore sull’ingresso di contaminanti rispetto alla produzione in camere bianche tradizionali, proteggendo così la qualità del prodotto e riducendo al minimo i rischi per la sicurezza del paziente.

foto: Il sistema di riempimento aseptico robotico AseptiCell utilizza due robot Stericlean o HE guidati dalla visione (a cura di Automated Systems of Tacoma, Inc.)