Beperkte Toegangsbarrièresystemen (RABS) & Isolatoren: De perfecte combinatie van robotsysteemveiligheid en aseptische geneesmiddelenproductie

Beperkt Toegangsbarrièresystemen (RABS) & Isolatoren: De perfecte combinatie van robotsysteemveiligheid en aseptische geneesmiddelenproductie

Door Joshua Russell, Werktuigbouwkundig ingenieur, Automated Systems of Tacoma Inc.

Industriële productie van injecteerbare geneesmiddelen brengt heel andere en moeilijke uitdagingen met zich mee in vergelijking met andere industriële productie toepassingen. Om de patiëntveiligheid te verbeteren en de productkwaliteit te waarborgen, heeft de farmaceutische industrie systemen geïmplementeerd die Advanced Aseptic Processing (AAP) systemen worden genoemd. Advanced Aseptic Processing systemen maken gebruik van geavanceerde vormen van automatisering, robotica, machinevisie en scheidende apparaten in een poging om het farmaceutische product te beschermen tegen besmetting. In de farmaceutische industrie vallen deze scheidende apparaten in twee categorieën: Restricted Access Barrier Systems (RABS) en isolatoren. Hoewel ze door verschillende redenen worden aangedreven, hebben Isolator-Barrier systemen en ANSI/RIA R15.06 (Veiligheidseisen voor Industriële Robots en Robot Systemen) hetzelfde doel: de toegang van operators tot de meest kritieke delen van de machines beperken. Een RABS- of isolator-gebaseerd robotsysteem, wanneer correct geïmplementeerd volgens ANSI/RIA R15.06 en de huidige Good Manufacturing Practices (cGMP’s), zal een robotcel bieden die voldoet aan de eisen voor Advanced Aseptic Processing.

Advanced Aseptic Processing (AAP)

De Parenteral Drug Association (PDA) beschrijft een aseptisch proces als: “Het proces voor het vervaardigen van steriele producten waarbij microbiële besmetting uit het product en contactoppervlakken wordt geëlimineerd, ter bescherming van het product tegen besmettingsbronnen” (PDA Technical Report No. 44, 2008). De uitdaging voor farmaceutische medicijnproducenten is ervoor te zorgen dat de producten die zij vervaardigen op een manier worden gemaakt die microbiële besmetting uitsluit. Dit is vooral belangrijk voor injecteerbare of parenterale geneesmiddelen, die de producten met het hoogste risico zijn, omdat de injectie alle barrières die de natuur heeft geboden voor de patiënt omzeilt.

Traditioneel voert een operator binnen een open, ISO 5 cleanroom-omgeving steriele medicijnproductie uit met behulp van geautomatiseerde of semi-geautomatiseerde machines, of wordt het zelfs handmatig gedaan. Hoewel operators in de cleanroom-omgeving steriele cleanroomkleding dragen, blijven zij de grootste bijdrage leveren aan besmetting van de cleanroom en het product. Een studie door Whyte (Whyte, 1998) toonde aan hoe activiteit deeltjesgeneratiesnelheden beïnvloedt bij mensen die cleanroomkleding dragen voor deeltjes van 0,5 um groot:
- Zittend zonder beweging: 500.000 deeltjes per minuut
- Zittend met hoofd-, arm- en lichaambeweging: 1.000.000 deeltjes per minuut
- Wandelen met 2 mph: 5.000.000 deeltjes per minuut

De studie illustreert duidelijk dat het verwijderen van mensen uit het productieproces essentieel is om het risico op productsteriliteit te minimaliseren.

Advanced Aseptic Processing (AAP) is het gebruik van geautomatiseerde technologieën zoals robotica en fysieke barrières om menselijke tussenkomst bij het proces te elimineren, productcontainers te openen en blootgestelde contactoppervlakken te beschermen. De sleutel tot AAP-operatie is het handhaven van absolute controle over besmettingsbronnen door middel van fysieke en aerodynamische middelen tegen migratie van contaminanten naar de steriele omgeving.

Isolatoren & Restricted Access Barrier Systems (RABS)

Isolatoren en Restricted Access Barrier Systems (RABS) zijn rigide wand mini-omgevingen die een fysieke en aerodynamische barrière vormen tussen de operator en het steriele productieproces dat binnenin de omgeving is ingesloten. Zowel isolatoren als RABS, wanneer correct bedreven, bieden een ISO 5 cleanroom-omgeving die voldoet aan de regelgeving voor deeltjes- en microbiologische concentraties. Hoewel de interne eisen hetzelfde zijn voor RABS en isolatoren, zijn er verschillende belangrijke ontwerpelementen die de twee systemen onderscheiden.

Eigenschappen van isolatoren

Een isolator is een volledig afgesloten en geseald roestvrijstalen handschoenbak-achtig systeem. De isolator heeft een luchtbehandelingssysteem dat HEPA-gefilterde lucht naar de binnenkant levert in een unidirectioneel neerwaarts stromingspatroon. Het luchtbehandelingssysteem kan worden ontworpen om de binnenkant van de isolator onder positieve of negatieve druk te houden. Een positieve druk isolator wordt gebruikt om de binnenomgeving te beschermen tegen binnendringen van contaminanten uit de achtergrond cleanroom. Negatieve druk isolatoren worden gebruikt voor het containment van biologische of chemische producten die zeer giftig en gevaarlijk zijn voor de operator. Omdat de binnenkant van de isolator afgesloten is van de achtergrond cleanroom, krijgt de operator toegang tot de binnenkant via handschoenpoorten of halve pakken. Steriele containers, stopcomponents en milieumonitoringsmaterialen worden via luchtsloten, muizenholletjes en apparaten die bekend staan als Rapid Transfer Ports (RTP’s) in- en uit de isolator gebracht.

Een van de grote voordelen die isolatoren hebben ten opzichte van RABS-systemen is dat de binnenkant bio-desinfecteerd kan worden via een geautomatiseerd proces dat gewoonlijk gebruikmaakt van waterstofperoxide-vapor (H2O2). Dit geautomatiseerde bio-desinfectieproces maakt herhaalbare en consistente high-level bio-desinfectie van de binnenkant mogelijk, waardoor het Sterility Assurance Level (SAL) aanzienlijk wordt verbeterd ten opzichte van conventionele cleanroomproductie.

Eigenschappen van Restricted Access Barrier Systems (RABS)

Restricted Access Barrier Systems (RABS) bieden ook een hoog niveau van productbescherming en besmettingscontrole. In tegenstelling tot isolatoren gebruiken ze een combinatie van fysieke en aerodynamische barrières om binnendringen van besmettingsbronnen in de binnenomgeving te voorkomen. De fysieke barrière lijkt op machinebeveiliging met glazen of polycarbonaatdeuren en roestvrijstalen wanden die de machines volledig omsluiten, met een luchtbehandelingssysteem dat HEPA-gefilterde, unidirectionele luchtstroom levert en een ISO 5-omgeving creëert.

RABS werken met een positieve druk en een hoge luchtwisselingssnelheid ten opzichte van de achtergrond cleanroom. RABS zijn meestal ongesealde barrières waarbij de HEPA-gefilterde lucht wordt aangevoerd in de RABS en via een opening tussen de RABS-wanden en de apparatuur wordt afgevoerd. RABS die naar de achtergrondomgeving afvoeren, worden open RABS genoemd. Een actieve open RABS heeft de luchtbehandelingsunit geïntegreerd in het barrièresysteem. Een passieve open RABS is een barrièresysteem dat rond apparatuur is gebouwd die onder de luchtbehandelingsunits in de achtergrond cleanroom is geïnstalleerd, en die de ISO 5-omgeving levert. Gesloten RABS bieden een andere optie en zijn per ontwerp gesealde isolatoren die onder positieve of negatieve druk kunnen werken, maar handmatig worden gereinigd en bio-desinfecteerd in plaats van gebruik te maken van een geautomatiseerd bio-desinfectieproces dat typisch is voor isolatoren. Zoals isolatoren, worden materialen via muizenholletjes, Rapid Transfer Ports (RTP’s) en pass-throughs ingebracht en verwijderd. Handschoenpoorten en halve pakken worden ook gebruikt om een operator verder te scheiden van het steriele interieur van de RABS.

In de vroege implementatie van het RABS-concept door de farmaceutische industrie beschouwden veel bedrijven elke behuizing rond het proces als een RABS, en beweerden dat het een verbeterde sterieliteitsbescherming bood ten opzichte van conventionele cleanroomproductie. Maar in veel gevallen zouden operators voortdurend de RABS-deuren openen om toegang te krijgen tot gebieden binnen de kritieke zone voor interventies. Hierdoor werd het doel van de RABS ondermijnd en ontstond een onvoorspelbaar niveau van besmetting. Uiteindelijk kunnen RABS voldoen aan de eisen voor Advanced Aseptic Processing als het wordt gebruikt zoals bedoeld; het scheiden van de operator van het proces. RABS kunnen dit criterium alleen bereiken wanneer alle open deur interventies verboden zijn.

Robotica in aseptische verwerking

Aseptische productie is in het algemeen een zeer repetitieve activiteit die een hoge mate van reproduceerbaarheid vereist om een hoogwaardig product te creëren. Robots vormen het ideale platform om de zeer nauwkeurige en herhaalbare werking te bieden die door aseptische verwerking wordt geëist. Daarnaast kunnen robots werken in omgevingen waarin mensen niet kunnen. Dit wordt vooral belangrijk in toepassingen die containment vereisen van sterk actieve en potente verbindingen. Robots kunnen ook veilig worden geïntegreerd in kritieke aseptische gebieden, omdat ze extreem lage niveaus van niet-levende en levende deeltjes genereren die compatibel zijn met ISO 5-omgevingen. Om de compatibiliteit van robotica met isolatoren en geavanceerde aseptische verwerking verder te verbeteren, hebben robotfabrikanten zoals Stäubli Robotics de TX-serie Stericlean en HE 6-assige robotarmen ontwikkeld, die compatibel zijn met desinfectie met IPA (Isopropyl Alcohol) en bio-desinfectie met sporendodende middelen en dampfase waterstofperoxide (VPHP).

Geïsoleerde robotica in aseptische productie heeft één bijzonder voordeel ten opzichte van traditionele aseptische machines; flexibiliteit. Robots zijn volledig aanpasbaar en kunnen veranderen met het product of proces. Als de huidige toepassing of het containerformaat is gewijzigd, kan het robotsysteem worden herprogrammeerd voor een ander productieproces met minimale investering. Om de robot aan te passen aan een andere toepassing, zijn nieuwe of gewijzigde end-of-arm tooling, verwerkingsfixtures, programmering en mogelijk extra utilities zoals vacuüm en steriele lucht nodig. De doorlooptijd en de middelen die nodig zijn om een robot te herconfigureren, zijn aanzienlijk minder dan de investering in een nieuwe, dedicated machine of vullijn.

Robottool-changer-technologie wordt veel gebruikt door andere industriële sectoren om de flexibiliteit van robotsystemen te maximaliseren, maar blijft onbenut in farmaceutische toepassingen. Tool changers maken het mogelijk dat de robot snel de end-of-arm tooling kan koppelen en ontkoppelen om andere productieactiviteiten uit te voeren die niet met één enkele tool kunnen worden gedaan. Het is voorstelbaar dat een enkele aseptische vullijn kan worden ontworpen voor meerdere containerformaten (bijvoorbeeld spuiten, IV-zakken, vials, enz.), waarbij de operator alleen de juiste tool aan de robot hoeft te geven voor het betreffende containerformaat, waardoor dezelfde productielijn superieure flexibiliteit krijgt met snelle ombouw.

Robotveiligheid = Productveiligheid

In typische industriële toepassingen wordt een robotcel omgeven door een veiligheidshek met een combinatie van lichtgordijnen, laser-gebiedsscanners, elektronisch vergrendelbare deuren en waarschuwingssignalen om de operator te beschermen tegen de "beperkte werkruimte" van de robot. ANSI/RIA R15.06, Veiligheidseisen voor Industriële Robots en Robot Systemen, biedt de ontwerper en integrator van het robotsysteem standaardmethoden voor het beoordelen van risico’s voor de veiligheid van de operator, definieert de eisen voor het beschermen van personeel dat interactie heeft met of zich nabij het robotsysteem bevindt, en helpt bij het ontwikkelen van strategieën om het niveau van het beoordeelde risico te verminderen.

De combinatie van isolator-barrièretechnologie met robotveiligheidseisen zorgt ervoor dat de bescherming van de kritieke zone tijdens aseptische productie wordt gehandhaafd. Bij geïntegreerde robots in isolatoren worden de isolatormuren de veiligheidsomheining die de robot omringt. Lichtgordijnen detecteren de aanwezigheid van de operator bij de handschoenpoort(en), en de toegangspoorten zijn elektrisch vergrendeld, waardoor het openen ervan mechanisch wordt verhinderd. De elektrische uitgangen van deze veiligheidsvoorzieningen kunnen worden geregistreerd en gekoppeld aan het batchrecord van het product. Daarnaast kunnen kwaliteitscontrolepersoneel verifiëren dat de geregistreerde interventies gevalideerd zijn volgens media-vullingen en de SOP’s (Standard Operating Procedures) volgen. In een RABS-toepassing kan de ontwerper van het controlesysteem deze veiligheidsvoorzieningen benutten door een systematische aanpak te ontwikkelen via de machinecontrole-architectuur om besmettingsrisico’s tijdens een open deur-interventie te beperken. Deze strategie zou niet toestaan dat interventies plaatsvinden of de productie wordt hervat tenzij aan bepaalde voorwaarden wordt voldaan. Dit vermindert besmettingsrisico’s doordat het controlesysteem de operator door een gedefinieerd gevalideerd proces leidt, wanneer een interventie absoluut noodzakelijk is. Bijvoorbeeld, de robot kan worden geprogrammeerd om het gereedschap naar het verste punt weg en boven de interventielocatie (bijvoorbeeld nabij het HEPA-filter van de toevoer) te bewegen voordat de deur elektronisch wordt ontgrendeld, waardoor het besmettingsrisico voor de contactelementen van het robotgereedschap wordt geminimaliseerd.

Samenvatting

De sleutel tot Advanced Aseptic Processing is het elimineren en volledig beheersen van alle bronnen van besmetting, vooral door menselijke besmetting. Robotica en isolator-barrièrem systemen zullen de kerntechnologieën zijn die deze initiatieven verder zullen brengen. Een goed geïntegreerd robotsysteem dat voldoet aan de veiligheidsvereisten van ANSI/RIA, gecombineerd met een correct ontworpen en geïmplementeerd isolator-barrièresysteem, biedt een flexibele robotcel die compatibel is met de strengste regelgeving. Uiteindelijk bieden de vele lagen van operator- en productbescherming die door geïsoleerde robotica worden geboden, superieure controle over de binnenkomst van besmetting in vergelijking met traditionele cleanroomproductie, en beschermen ze de productkwaliteit en minimaliseren ze het risico voor de patiëntveiligheid.

foto: AseptiCell robotisch aseptisch vulproces maakt gebruik van twee vision-geleide Stäubli Stericlean of HE robots (courtesy van Automated Systems of Tacoma, Inc.)