Quel liquide de brouillard convient pour la visualisation du flux selon l'annexe 1 du GMP ?

Test 1 – Visualisation du flux de base / Figure 2 : Visualisation du flux de base avec du fluide de brouillard Extra Clean sur l'image de gauche et par simulation CFD sur l'image du centre. À droite, la visualisation avec de la brume d'eau.

Test 1 – Visualisation du flux de base / Figure 2 : Visualisation du flux de base avec du fluide de brouillard Extra Clean sur l'image de gauche et par simulation CFD sur l'image du centre. À droite, la visualisation avec de la brume d'eau.

Test 1 – Visualisation du flux de base / Figure 2 : Visualisation du flux de base avec du fluide de brouillard Extra Clean sur l'image de gauche et par simulation CFD sur l'image du centre. À droite, la visualisation avec de la brume d'eau.

Test 2 – Visualisation des zones de vortex / Figure 3 : Visualisation de la zone de vortex avec Nebelfluid Extra Clean sur l'image de gauche, par simulation CFD sur l'image du milieu et avec de la brume d'eau sur l'image de droite.

Test 2 – Visualisation des zones de vortex / Figure 3 : Visualisation de la zone de vortex avec Nebelfluid Extra Clean sur l'image de gauche, par simulation CFD sur l'image du centre et avec de la brume d'eau sur l'image de droite.

Test 2 – Visualisation des zones de vortex / Figure 3 : Visualisation de la zone de vortex avec Nebelfluid Extra Clean sur l'image de gauche, par simulation CFD sur l'image du centre et avec brouillard d'eau sur l'image de droite.

Test 3 – Visualisation de la hauteur de montée du brouillard / Figure 4 : Visualisation de la hauteur de montée du brouillard avec du brouillard artificiel Extra Clean à faible impulsion sur l'image de gauche. Sur l'image du milieu, la visualisation avec du brouillard d'eau à faible impulsion. Sur l'image de droite, également du brouillard d'eau mais avec une grande impulsion

Test 3 – Visualisation de la hauteur de montée du brouillard / Figure 4 : Visualisation de la hauteur de montée du brouillard avec du fluide de brouillard Extra Clean à faible impulsion sur l'image de gauche. Sur l'image du milieu, la visualisation avec du brouillard d'eau à faible impulsion. Sur l'image de droite, également du brouillard d'eau mais avec une grande impulsion

Test 3 – Visualisation de la hauteur de montée du brouillard / Figure 4 : Visualisation de la hauteur de montée du brouillard avec du brouillard à l'aide de Nebelfluid Extra Clean à faible impulsion sur l'image de gauche. Sur l'image du milieu, la visualisation avec du brouillard d'eau à faible impulsion. Sur l'image de droite, également du brouillard d'eau mais avec une grande impulsion

Tableau 2 : Analyse de la hauteur de montée du brouillard (voir la figure 4)

Test 4 – Visualisation de la propagation du brouillard dans les zones de vortex / Figure 5 : Visualisation de la propagation du brouillard avec du brouillard fluide Extra Clean à faible impulsion sur l'image de gauche. Sur l'image du milieu, par simulation CFD et sur l'image de droite, avec du brouillard d'eau à faible impulsion

Test 4 – Visualisation de la propagation du brouillard dans les zones de vortex / Figure 5 : Visualisation de la propagation du brouillard avec du brouillard fluide Extra Clean à faible impulsion sur l'image de gauche. Sur l'image du milieu, simulation CFD et sur l'image de droite, brouillard d'eau à faible impulsion

Test 4 – Visualisation de la propagation du brouillard dans les zones de vortex / Figure 5 : Visualisation de la propagation du brouillard avec du brouillard à fluides Extra Clean à faible impulsion sur l'image de gauche. Sur l'image du milieu, par simulation CFD et sur l'image de droite, avec du brouillard d'eau à faible impulsion

Figure 1 : Descente du brouillard d'eau à mesure que la distance par rapport à la sortie du brouillard augmente, pour trois densités de brouillard différentes (1.1, 1.2, 1.3) et une vitesse horizontale initiale de 0,5 m/s dans l'espace de flux horizontal (Source : mémoire de diplôme)6

Tableau 1 : Exigences du VDI 2083 Feuille 3 concernant les substances d'essai et l'équipement d'essai pour la visualisation du flux.

Le liquide de brouillard parfait n'existe toujours pas. Les entreprises pharmaceutiques qui réalisent ou font réaliser des visualisations de flux dans des zones critiques de salles blanches trouvent dans ce livre blanc des informations approfondies pour choisir le liquide de brouillard adapté à leur cas d'application spécifique. La comparaison entre la visualisation du flux par brouillard et la CFD pourrait également être utile.

Introduction

L'annexe 1 du guide GMP 1) (ci-après appelée le nouvel Annexe 1) est parue en août 2022. La version précédente de 2008 a été entièrement révisée dans tous les domaines thématiques. Cela entraîne de nouvelles exigences pour les exploitants de salles blanches. La visualisation du flux a gagné en importance avec cette révision et est désormais davantage mise en avant lors des inspections GMP.

Les nouvelles exigences concernant la visualisation du flux et la procédure à suivre pour une visualisation du flux ont déjà été décrites dans deux livres blancs du STZ EURO 2). Le présent livre blanc discute du liquide de brouillard approprié pour la visualisation du flux dans les zones TAV 3). Il prend également en compte les générateurs de brouillard et les systèmes d'alimentation en brouillard. La base des développements suivants est un travail de fin d'études à l'Université d'Offenburg 4). Les visualisations par brouillard ont été réalisées dans le cadre de ce travail sur une unité TAV (Flowbox) du STZ EURO. Le modèle 3D d'une unité de bureau a été fourni par une entreprise pharmaceutique. La simulation CFD a été effectuée avec ANSYS Fluent en utilisant le matériel et le logiciel du STZ EURO.

Dans la VDI 2083 feuille 3, on trouve des indications générales sur les substances d'essai et l'équipement de test (voir tableau 1) 5).

Les brouillards usuels

– Le brouillard d'eau est généralement généré à l'aide de générateurs à ultrasons à partir d'eau pure. Le spectre de gouttelettes produit se situe entre 2 et 13 µm 6). Les gouttelettes d'eau sont mélangées à un flux d'air dans le générateur de brouillard. Dans le flux d'air, les gouttelettes d'eau s'évaporent rapidement en raison de la pression de vapeur relativement élevée de l'eau. L'énergie nécessaire à l'évaporation est extraite de l'air. Cela refroidit l'air (voir la figure 1) et augmente la densité de l'air.
– Le liquide de brouillard est chauffé à environ 320°C à l'aide d'un évaporateur, puis mélangé à l'air ambiant 7). Des gouttelettes de 0,5 µm à 2 µm se forment alors 7). Ces aérosols ont un point de vapeur nettement inférieur à celui de l'eau, ce qui leur permet de rester plus longtemps dans le flux d'air sans s'évaporer. Étant donné qu'une quantité très importante d'air ambiant est ajoutée à la sortie du générateur de brouillard par rapport à la quantité de liquide évaporée, il en résulte un brouillard quasi isotherme.

Remarque :
De plus, des méthodes de visualisation complexes (par exemple, la vélocimétrie par images de particules (PIV), la mesure de vitesse en 3D avec détection de position et d'orientation, la méthode de schlieren basée sur le fond) sont possibles 8).

Comparaison des substances d'essai eau et liquide de brouillard Extra Clean (résultats des tests) 7

Pour le travail de fin d'études réalisé au STZ EURO, un générateur de brouillard à ultrasons et l'équipement associé ont été comparés à un générateur de brouillard par évaporation 4). Un générateur de brouillard à ultrasons de petite taille, de la société CCI – von Kahlden GmbH (Handy FOG), a été utilisé pour minimiser les influences extérieures sur le flux. Pour le générateur de brouillard par évaporation (Tiny CX), l'équipement spécialisé du STZ EURO a été utilisé. En complément de la visualisation du flux, une simulation CFD a été créée comme référence pour le montage de test.

Test 1 – Visualisation du flux de base

Les fils de courant sont visibles jusqu'au sol. Ils coulent presque parallèlement et présentent une faible turbulence. La visualisation du flux à l'aide de la lance à fil de courant et du liquide de brouillard Extra Clean correspond très bien au profil de flux calculé par CFD, notamment dans la zone proche du flacon en verre (Vial) voir la figure 3. La simulation du flux permet de voir plus de détails, car les lignes de courant sont colorées selon la vitesse de l'air et sont donc bien visibles sur un fond blanc.

Avec la visualisation utilisant une lance cylindrique simple et du brouillard d'eau (image de droite), on peut également distinguer certains fils de courant. En raison de la géométrie de la lance, l'introduction de brouillard dans le flux d'air provoque déjà des tourbillons. Le brouillard est si fortement dilué après une courte longueur de conduite d'environ 40 cm qu'il devient difficile de percevoir complètement les conditions du flux dans la zone du Vial (voir la figure 3).

Test 2 – Visualisation des zones de vortex

Grâce à l'émission de brouillard au sol de la Flowbox, la zone de vortex, qui se forme entre le mur et la station de burette, devient visible (voir la figure 4). Dans cette zone, le brouillard monte vers le haut. Selon le type de brouillard et le mode d'alimentation, la hauteur de montée du brouillard varie. Le brouillard doit être introduit de manière impulsionnelle pour ne pas influencer le comportement du flux d'air. Sur l'image de gauche et du centre, avec une émission impulsionnelle, on voit que le brouillard d'eau monte nettement moins. Sur l'image de droite, également avec du brouillard d'eau mais avec une impulsion forte, la hauteur de montée atteint presque celle de l'image de gauche, voir aussi le tableau 2. Selon la VDI 2083 feuille 35, l'ajout de brouillard doit être impulsionnel. Par conséquent, la méthode de visualisation illustrée dans l'image de droite de la figure 4 ne serait pas autorisée.

Test 3 – Visualisation de la hauteur de montée du brouillard

voir tableau

Test 4 – Visualisation de la propagation du brouillard dans les zones de vortex

Enfin, la propagation du brouillard dans les zones de vortex a été analysée en introduisant le brouillard de manière impulsionnelle au sol, de façon à enrichir ces zones de vortex le long du mur arrière de la Flowbox (voir la figure 5). On constate que la propagation du brouillard avec le liquide de brouillard Extra Clean (image de gauche) correspond bien à la simulation (image du centre). Dans toutes les zones (A à E), le brouillard est visible. Lors de la visualisation avec du brouillard d'eau (image de droite), seul le secteur C montre du brouillard. La circulation et la propagation du brouillard dans les zones D et E sont bloquées par le boîtier du générateur de brouillard. Grâce à l'émission impulsionnelle, il n'y a également pas de brouillard visible dans les zones A et B de l'image de droite (voir la figure 4, centre).

Conclusion

– Une bonne concordance entre la simulation CFD et l'expérience utilisant le liquide de brouillard Safex® Extra Clean F&D a été obtenue.
– La condition préalable est un équipement adapté à l'émission de brouillard (taille, impulsion) qui ne fausse pas les conditions du flux.
– Lors de l'utilisation de brouillard d'eau, aucune correspondance avec la simulation n'a été observée.
– Le brouillard à base de substances appropriées, comparable à celui mentionné ci-dessus, peut être utilisé sans restriction pour la visualisation dans des zones TAV confinées, comme par exemple les isolateurs, en association avec un équipement adapté du point de vue de la dynamique des flux.
– Le brouillard d'eau n'est que partiellement adapté à la visualisation dans des zones TAV confinées en association avec l'équipement utilisé.
– La visualisation du flux dans le contexte GMP sert de preuve aux autorités que les conditions du flux répondent aux exigences de l'annexe 1. Par conséquent, une visualisation représentant fidèlement les conditions réelles du flux revêt une importance particulière.
– La simulation CFD peut déjà en phase de conception contribuer à garantir que les systèmes d'air propre répondent aux exigences de dynamique des flux. Cela permet d'éviter des écarts lors de la visualisation du flux dans le cadre de la qualification. Cela permet de gagner du temps et de réduire les coûts.

Sources :

1) Les règles régissant les médicaments dans l'Union européenne, Volume 4, Directives de l'UE pour les bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire, Annexe 1, Fabrication de médicaments stériles, GMP = Bonnes pratiques de fabrication.
2) STZ EURO : Publications Whitepaper, stz-euro.de/veroeffentlichungen/?_sfm_type=Whitepaper.
3) Zones avec un déplacement de flux à faible turbulence (TAV), également appelées flux laminaire.
4) P. Moschberger : Comparaison des conditions de flux expérimentales et numériques dans un système d'air propre avec déplacement de flux à faible turbulence, février 2023.
5) VDI 2083 feuille 3 : Technologie des salles blanches, techniques de mesure, août 2022.
6) Andreas Kaupp ; Dietmar Thierer : Étude sur le comportement des particules traceuses dans des conditions de flux telles qu'elles prévalent dans les salles blanches. Travail de diplôme, août 1996.
7) Günther Schaidt, Safex Chemie GmbH : Fiche technique du liquide de brouillard Safex® Extra Clean F&D. janvier 2020.
8) N. Otto, M. Kuhn : Techniques de mesure en salle blanche. Les changements majeurs de la directive entièrement révisée VDI 2083 feuille 3. TechnoPharm 12, n° 2, 92–101 (2022).

Auteur

Dipl.-Ing. (FH) Michael Kuhn, en collaboration avec Benjamin Pfändler, dirige le Centre de transfert Steinbeis pour l'énergie, l'environnement et la technologie des salles blanches (STZ EURO) à Offenburg.

Il a élaboré, en tant que président, les directives VDI 2083 feuille 19 (étanchéité des salles blanches) et VDI 2083 feuille 4.2 (efficacité énergétique). Récemment, il a lancé la nouvelle VDI 2083 feuille 3. Jusqu'en 2019, il a été chargé de cours en technologie des salles blanches et en technique de ventilation dans les universités d'Offenburg et de Suisse du Nord-Ouest. Il est également expert agréé et assermenté en technique de l'air et de la climatisation, notamment en technologie des salles blanches.