Welke nevelvloeistof is geschikt voor stromingsvisualisatie volgens GMP-aanhang 1?

Test 1 – Visualisatie van de basisstroom / Afbeelding 2: Visualisatie van de basisstroom met nevelvloeistof Extra Clean op de linker afbeelding en via CFD-simulatie op de middelste afbeelding. Rechts in de afbeelding de visualisatie met waternevel.

Test 1 – Visualisatie van de basisstroom / Afbeelding 2: Visualisatie van de basisstroom met nevelvloeistof Extra Clean op de linker afbeelding en via CFD-simulatie op de middelste afbeelding. Rechts in de afbeelding de visualisatie met waternevel.

Test 1 – Visualisatie van de basisstroom / Afbeelding 2: Visualisatie van de basisstroom met extra clean mistfluid in de linker afbeelding en via CFD-simulatie in de middelste afbeelding. Rechts in de afbeelding de visualisatie met waternevel.

Test 2 – Visualisatie van wervelgebieden / Figuur 3: Visualisatie van het wervelgebied met nevelvloeistof Extra Clean op de linker afbeelding, via CFD-simulatie op de middelste afbeelding en met waternevel op de rechter afbeelding.

Test 2 – Visualisatie van wervelgebieden / Figuur 3: Visualisatie van het wervelgebied met nevelfluid Extra Clean op de linker afbeelding, door CFD-simulatie op de middelste afbeelding en met waternevel op de rechter afbeelding.

Test 2 – Visualisatie van wervelgebieden / Figuur 3: Visualisatie van het wervelgebied met nevelfluid Extra Clean op de linker afbeelding, via CFD-simulatie in het middelste beeld en met waternevel op de rechter afbeelding.

Test 3 – Visualisatie van de nevelstijghoogte / Figuur 4: Visualisatie van de nevelstijghoogte met Nebelfluid Extra Clean met lage impuls op de linker afbeelding. In het middelste beeld de visualisatie met waternevel met lage impuls. In de rechter afbeelding eveneens waternevel maar met grote impuls

Test 3 – Visualisatie van de nevelstijghoogte / Figuur 4: Visualisatie van de nevelstijghoogte met Nebelfluid Extra Clean met lage impuls op de linker afbeelding. In het middelste beeld de visualisatie met waternevel met lage impuls. In de rechter afbeelding eveneens waternevel maar met grote impuls

Test 3 – Visualisatie van de nevelstijghoogte / Figuur 4: Visualisatie van de nevelstijghoogte met Nebelfluid Extra Clean met lage impuls op de linker afbeelding. In het middelste beeld de visualisatie met waternevel met lage impuls. In de rechter afbeelding eveneens waternevel maar met grote impuls

Tabel 2: Analyse van de nevelopstijghoogte (vergelijk figuur 4)

Test 4 – Visualisatie van de nevelverspreiding in de wervelgebieden / Figuur 5: Visualisatie van de nevelverspreiding met Nebelfluid Extra Clean met lage impuls op de linker afbeelding. In het middelste beeld via CFD-simulatie en in het rechterbeeld met waternevel met lage impuls

Test 4 – Visualisatie van de nevelverspreiding in de wervelgebieden / Figuur 5: Visualisatie van de nevelverspreiding met Nebelfluid Extra Clean met lage impuls op de linker afbeelding. In het middelste beeld via CFD-simulatie en in het rechterbeeld met waternevel met lage impuls

Test 4 – Visualisatie van de nevelverspreiding in de wervelgebieden / Figuur 5: Visualisatie van de nevelverspreiding met Nebelfluid Extra Clean met lage impuls op de linker afbeelding. In het middelste beeld door CFD-simulatie en in het rechterbeeld met waternevel met lage impuls

Figuur 1: Daling van de waternevel bij toenemende afstand tot de neveluitgang bij drie verschillende neveldichtheden (1.1, 1.2, 1.3) en een aanvankelijke horizontale snelheid van 0,5 m/s in de horizontale stromingsruimte (Bron: diploma-onderzoek)6

Tabel 1: Eisen de VDI 2083 blad 3 aan teststoffen en testapparatuur voor de stromingsvisualisatie.

Het perfecte nevelvloeistof bestaat nog steeds niet. Farmaceutische bedrijven die stromingsvisualisaties uitvoeren of laten uitvoeren in kritische cleanroomgebieden, vinden in deze whitepaper uitgebreide informatie om het voor de specifieke toepassing geschikte nevelvloeistof te kiezen. Een vergelijking tussen stromingsvisualisatie met nevel en CFD kan ook nuttig zijn.

Inleiding

Bijlage 1 bij de GMP-richtlijn 1) (hierna aangeduid als nieuwe annex 1) is in augustus 2022 opnieuw verschenen. De oude versie uit 2008 is uitgebreid herzien over alle onderwerpen. Hieruit volgen nieuwe eisen aan de operators van de cleanrooms. Door de herziening heeft stromingsvisualisatie een veel grotere betekenis gekregen en wordt daarom ook tijdens GMP-inspecties sterker in de aandacht gebracht.

De nieuwe eisen voor stromingsvisualisatie en hoe men een stromingsvisualisatie uitvoert, zijn al beschreven in twee whitepapers van het STZ EURO 2). In deze whitepaper wordt besproken welk nevelvloeistof geschikt is voor stromingsvisualisatie van TAV-gebieden 3). Daarbij worden ook de nevelgeneratoren en de neveltoevoersystemen meegenomen. De basis van de onderstaande beschrijvingen is een scriptie aan de Hochschule Offenburg 4). De visualisaties met nevel zijn in het kader hiervan uitgevoerd op een TAV-eenheid (Flowbox) van het STZ EURO. Het 3D-model van een Börde-eenheid is beschikbaar gesteld door een farmaceutisch bedrijf. De CFD-simulaties zijn uitgevoerd met ANSYS Fluent met gebruik van de hardware en software van het STZ EURO.

In VDI 2083 blad 3 staan algemene aanwijzingen over de te testen stoffen en het testapparatuur (zie tabel 1) 5).

Gebruikelijke nevelvloeistoffen

– Waternevel wordt meestal met ultrasone generatoren uit zuiver water geproduceerd. Het gegenereerde druppelspectrum ligt tussen 2 en 13 µm 6). De waterdruppels worden in de nevelgenerator gemengd met een luchtstroom. In de luchtstroom verdampen de waterdruppels relatief snel vanwege de relatief hoge dampdruk van water. De energie voor de verdamping wordt aan de lucht onttrokken. Hierdoor koelt de lucht af (zie afbeelding 1) en neemt de luchtdichtheid toe.
– Het nevelvloeistof wordt met een verdamper verhit tot ongeveer 320°C en daarna gemengd met omgevingslucht 7). Daarbij ontstaan druppels van 0,5 µm tot 2 µm 7). Deze aerosolen hebben in vergelijking met water een duidelijk lagere dampdruk en blijven daardoor langer in de luchtstroom zonder te verdampen. Omdat er bij de uitgang van de nevelgenerator in verhouding tot de verdampte vloeistof zeer veel omgevingslucht wordt toegevoegd, ontstaat een vrijwel isothemische nevel.

Opmerking:
Daarnaast zijn complexe (computergestuurde) visualisatiemethoden mogelijk (bijvoorbeeld Particle Image Velocimetry (PIV), 3D-snelheidsmeting met positiebepaling en positionering, achtergrondgeoriënteerde Schlierenmethode) 8).

Vergelijking van teststoffen water en nevelvloeistof Extra Clean (Testresultaten) 7

Voor de scriptie die is opgesteld bij het STZ EURO, is een ultrasone nevelgenerator en de bijbehorende apparatuur vergeleken met een verdampingsnevelgenerator 4). Hiervoor is een ultrasone nevelgenerator met bijzonder kleine bouwvorm van het bedrijf CCI – von Kahlden GmbH (Handy FOG) gebruikt, om de verstoringen op de stroming zo klein mogelijk te houden. Voor de verdampingsnevelgenerator (Tiny CX) is het speciale materiaal van het STZ EURO ingezet. Naast de stromingsvisualisatie is als referentie een CFD-simulatie van de testopstelling gemaakt.

Test 1 – Visualisatie van de basisstroom

De individuele stroomlijnen zijn tot op de bodem zichtbaar. Ze lopen vrijwel parallel en vertonen weinig turbulentie. De stromingsverloopvisualisatie met behulp van een stroomdraadlanze en nevelvloeistof Extra Clean komt zeer goed overeen met het met CFD berekende stromingsverloop, vooral ook in het relevante stromingsgebied nabij het glazen flesje (Vial), zie afbeelding 3. Bij de stromingssimulatie zijn meer details te zien omdat de stroomlijnen op basis van de luchtsnelheid gekleurd zijn en daardoor ook goed zichtbaar zijn tegen een witte achtergrond.

Bij de visualisatie met eenvoudige cilindrische lanze en waternevel (rechts op de afbeelding) zijn ook individuele stroomlijnen te herkennen. Door de geometrie van de lanze veroorzaakt het inbrengen van de nevel in de luchtstroom al verstoringen. De nevel is na een korte lengte van ongeveer 40 cm zo verdund dat de stromingsverhoudingen in het gebied van het Vial (zie afbeelding 3) niet meer volledig zichtbaar zijn.

Test 2 – Visualisatie van vortexgebieden

Door nevelafgifte op de bodem van de Flowbox wordt het vortexgebied zichtbaar dat zich vormt tussen de wand en de Börde-eenheid (zie afbeelding 4). In dit vortexgebied stijgt de nevel omhoog. Afhankelijk van de aard van de nevel en de toevoer ervan, ontstaan verschillende opsteekhogen van de nevel. De nevel moet impulsarm worden toegevoerd om het stromingsgedrag van de lucht niet te beïnvloeden. In de linker- en middenafbeelding met impulsarme nevelafgifte is te zien dat de waternevel duidelijk minder opstijgt. In de rechterafbeelding, eveneens met waternevel, maar met grote impuls, wordt bijna dezelfde opsteekhhoogte bereikt als in de linkerafbeelding, zie ook tabel 2. Volgens VDI 2083 blad 3 moet de neveltoevoer impulsarm plaatsvinden. Daarom zou de visualisatiemethode die in de rechterafbeelding van afbeelding 4 wordt getoond, niet toegestaan zijn.

Test 3 – Visualisatie van de nevelopstijghoogte

zie tabel

Test 4 – Visualisatie van de nevelverspreiding in de vortexgebieden

Tot slot is de verspreiding van de nevel in de vortexgebieden geanalyseerd, waarbij de nevel impulsarm op de bodem werd afgegeven, zodat de bestaande vortexgebieden langs de achterwand van de Flowbox met nevel werden verrijkt (zie afbeelding 5). Het is te zien dat de verspreiding van de nevel met nevelvloeistof Extra Clean (linker afbeelding) goed overeenkomt met de simulatie (middenafbeelding). In alle gebieden (A tot E) is de nevel zichtbaar. Bij de visualisatie met waternevel (rechter afbeelding) is alleen in gebied C nevel te zien. De stroming en daarmee de verspreiding van de nevel in de gebieden D en E wordt geblokkeerd door de behuizing van de nevelgenerator. Door impulsarme nevelafgifte is in de gebieden A en B op de rechterafbeelding ook geen nevel te zien (vergelijk afbeelding 4, midden).

Conclusie

– Er is een goede overeenstemming tussen de CFD-simulatie en het experiment met gebruik van de nevelvloeistof Safex® Extra Clean F&D.
– Dit vereist geschikt apparatuur voor de nevelafgifte (bouwgrootte, impuls), die de stromingsverhoudingen niet verstoort.
– Bij gebruik van waternevel was er geen overeenstemming met de simulatie.
– Nevel op basis van geschikte nevelvloeistoffen, vergelijkbaar met die hierboven genoemd, is voor visualisatie in beperkte TAV-gebieden, zoals bijvoorbeeld isolatoren, in combinatie met geschikt apparatuur vanuit stromingstechnisch oogpunt onbeperkt toepasbaar.
– Waternevel is voor visualisatie in beperkte TAV-gebieden slechts beperkt geschikt in combinatie met de gebruikte apparatuur.
– Stromingsvisualisatie in een GMP-omgeving dient als bewijs tegenover de autoriteiten dat de stromingsverhoudingen aan de eisen van annex 1 voldoen. Daarom is een visualisatie die de werkelijke stromingsverhoudingen weergeeft, van bijzonder belang.
– De CFD-simulatie kan al in de ontwerpfase helpen om te verzekeren dat de systemen voor schone lucht aan de stromingstechnische eisen voldoen. Hierdoor worden afwijkingen bij de stromingsvisualisatie tijdens de kwalificatie voorkomen. Dit bespaart tijd en kosten.

Bronnen:

1) De regels voor geneesmiddelen in de Europese Unie, Volume 4, EU-richtlijnen voor Good Manufacturing Practice voor geneesmiddelen voor menselijk en veterinaire gebruik, annex 1, Fabricage van steriele geneesmiddelen GMP = Good Manufacturing Practice.
2) STZ EURO: Publicaties whitepapers, stz-euro.de/veroeffentlichungen/?_sfm_type=Whitepaper.
3) Gebieden met turbulentiearme verdringingsstroming (TAV), vaak ook laminaire stroming genoemd.
4) P. Moschberger: Vergelijking van experimenteel en numeriek bepaalde stromingsverhoudingen in een schone lucht systeem met turbulentiearme verdringingsstroming, februari 2023.
5) VDI 2083 blad 3: Cleanroomtechniek Meettechniek, augustus 2022.
6) Andreas Kaupp; Dietmar Thierer: Onderzoek naar het gedrag van tracerdeeltjes onder stromingsomstandigheden zoals die in cleanrooms voorkomen. Diplomarbeit, augustus 1996.
7) Günther Schaidt Safex Chemie GmbH: Gegevensblad nevelvloeistof Safex® Extra Clean F&D. januari 2020.
8) N. Otto, M. Kuhn: Cleanroom meettechniek. De belangrijkste wijzigingen van de volledig herziene richtlijn VDI 2083 blad 3. TechnoPharm 12, nr. 2, 92–101 (2022).

Auteur

Dipl.-Ing.(FH) Michael Kuhn leidt samen met Benjamin Pfändler het Steinbeis-Transfercentrum Energie-, Milieu- en Cleanroomtechniek (STZ EURO) in Offenburg.

Hij heeft als voorzitter meegewerkt aan de richtlijnen VDI 2083 blad 19 (Cleanroomdichtheid) en VDI 2083 blad 4.2 (Energie-efficiëntie). Recentelijk heeft hij de nieuwe VDI 2083 blad 3 op de weg geholpen. Tot 2019 was hij docent voor cleanroomtechniek en ventilatietechniek aan de Hochschule Offenburg en de Hochschule Nordwestschweiz. Daarnaast is hij als openbaar benoemde en beëdigde deskundige actief op het gebied van lucht- en klimaattechniek, vooral cleanroomtechniek.